Нарушения хромосомного пола
Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов.
Два из них: антимюллеровский гормон и тестостерон — это секреторные продукты эмбриональных яичек. Антимюллеровский гормон представ¬ляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов муж¬ского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона — дигидротестостерона. Дигидротестостерон, который образуется из присутству¬ющего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тес¬тостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской репродуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опос¬редует их эффекты в дифференцированных тканях.
Секреция тестостерона эмбриональными яичками достигает максимума к 8— 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к кон¬цу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят раз¬витие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола — опу¬щение яичек и рост наружных гениталий.
Клинические проявления первичного гипогонадизма связанного с нарушениями хромосомного пола.
Синдром Клайнфелтера
Клинические
проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным
гипо¬гонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией,
гинекомастией и повышенным уров¬нем гонадотропинов в плазме мужчин
с двумя или более Х-хромосомами. Существуют 2 основные формы синдрома Клайнфелтера:
- классический синдром — 47,ХХУ (встречается в 90% наблюдений);
- мозаичный синдром — 46,ХУ/47,ХХУ (выявляется примерно в 10%).
Этот синдром пред¬ставляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встреча¬ется с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.
В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие яички, но в остальном они выглядят нормально. Только задержка полового развития в пубертатном периоде и гипоплазия яичек проявляют синдром Клайнфелтера. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда андрогенной недостаточностью.
Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспер¬мия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2см
Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин).
От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расшире¬нием вен.
Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адап¬тации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких.
Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.
Вариантные формы синдрома Клайнфелтера.
Изучено около 30 кариотипов синдрома Клайнфелтера. Чем больше количество X-хромосом (XXXV, ХХХХУ), тем более выражена умственная отсталость. Нередко у этих больных наблюдается крипторхизм, различные костные нарушения (сращение проксимальных отделов лучевой и локтевой кости с разрастанием их головок, вогнутость мизинцев).
Мозаичная форма синдрома Клайнфелтера (46,ХУ/47,ХХУ).
Мозаичная форма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры. Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Боль¬ше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.
Иногда единственным симптомом является психическая отсталость.
Для подтверждения синдрома Клайнфелтера требуется доказать наличие дополнительной Х-хромосомы в каких-либо тканях. При анализе кожи, слизистой оболочки щеки или периферической крови может обнаруживаться нормальный набор хромосом, но если клетки яичка содержат несколько Х-хромосом, то развивается тестикулярная дисгенезия, характерная для синдрома Клайнфелтера.
Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышен. Из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое зна¬чение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено.
В результате, как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или аб¬солютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содер¬жанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность разви¬тия гинекомастии.
У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла.
Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а единственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удале¬ние ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помо¬гает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинеко¬мастии
46, ХХ-мужчины (Синдром Ла Шапелля)
Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20000 — 1:24000. Встречается в 10 раз реже, чем синдром Клайнфельтера.
У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в психосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого син¬дрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных, либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов до¬стигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдро¬мом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.
Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом:
• транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому; длинное плечо хромосомы Y в таких случаях утрачивается, отсутствует и локус AZF, что объясняет азооспермию.
• мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы;
• мутацией аутосомного гена
• делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регулятор¬ный эффект на развитие яичек.
Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяс¬нить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу син¬дрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.
Дисгенезия гонад (Синдром Шерешевского-Тернера)
Синдрому Шерешевского-Тернера (дисгенезии гонад), как никакому другому, свойственны различные формы хромосомных аномалий по половым хромосомам - делеции, изохромосомы, кольцевые хромосомы, разнообразный мозаицизм.
Частота дисгенезии гонад — 1:2500 новорожденных девочек.
Простая полная моносомия (45,X) наблюдается примерно у половины больных женщин, тогда как у остальных - различные варианты хромосомных аномалий. Мужчины с мозаицизмом 45Х/46ХY составляют примерно 5% от общего количества больных с синдромом Шерешевского-Тернера. Такая форма синдрома характеризуется широким диапазоном клинических проявлений в зависимости от соотношения клеточных клонов — от типичного синдрома Шерешевского-Тернера — до нормального мужского фенотипа.
Основные признаки дисгенезии гонад:
• Низкорослость
• Дисгегнезия или полное отсутствие яичек (на их месте находят недифференцированные тяжевидные зачатки).
Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаициз¬мом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тя¬жести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой.
Другие признаки дисгенезии гонад:
• короткая шея с крыловидными складками;
• характерное «старушечье» лицо;
• оттопыренные, низко расположенные уши;
• низкая линия роста волос на затылке;
• широко расставленные недоразвитые соски;
• непропорционально маленькие ноги;
• множественные пигментные невусы.
Внешний вид пациентов очень похож на вид пациентов при синдроме Нунан.
Однако при синдроме Шерешевского-Тернера имеются отличительные от синдрома Нунан клинические особенности:
• у новорожденных и детей грудного возраста наблюдается лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий;
• вальгусная деформация поражает как локтевые, так и коленные суставы;
• остеопороз;
• бочкообразная грудная клетка;
• низкий рост волос на шее;
• высокое небо;
• изменение ногтей на стопах и кистях.
Синдром Шерешевского-Тернера следует отличать также:
• от смешанной дисгенезии го¬над, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж;
• от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аме¬нореей;
Уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов повышены в первые 3-4 года жизни, к 5-8 годам они снижаются до возрастной нормы, а позже вновь возрастают - сначала фолликулостимулирующий, затем лютеинизирующий гормоны.
У больных с мозаицизмом 45,X/46,XY в зачатках половых желез может присутствовать гормонально-активная ткань яичек, поэтому повышен риск гонадобластомы. В таких случаях зачатки половых желез надо удалять. Удаление половых желез показано также больным, у которых при цитогенетическом исследовании Y-хромосома не выявлена, но при молекулярно-генетическом исследовании обнаружен ген SRY, кодирующий фактор развития яичка.
Смешанная дисгенезия гонад
Смешанная дисгенезия гонад - это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой — гона¬дальный тяж.
У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46,XY.
Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у ново¬рожденных. Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчи¬ков при рождении не полностью вирилизированы.
У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и, по крайней мере, одна маточная труба.
До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертат¬ном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы ли¬шены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертоли. Гонадальный тяж — тон¬кое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на та¬зовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секре¬тирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.
Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии го¬над — низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множествен¬ные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складча¬тость шеи и рост менее 150см.
Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы боль¬ных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных — кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линия¬ми клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46,XY лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы.
Предполагается, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа. Но как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков осуществляется не полностью. Возможно, что яичко плода просто не способно синтезиро¬вать нужное количество антимюллеровского гормона и андрогенов.
Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще под¬вержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли го¬над могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андроге¬ны и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать фемини¬зацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.
Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем дет¬ском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них так¬же повышен риск появления опухолей гонад.
В каких же случаях можно без опасений со¬хранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошо¬ночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появля¬ющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралате¬ральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку, и когда они не связаны со структу¬рами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных опера¬ций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.
Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выби¬рают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.
Истинный гермафродитизм
Истинный гермафродитизм — это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гисто¬логическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить толь¬ко строму яичника без ооцитов недостаточно).
Частота встречаемости синдрома неизвест¬на, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:
• у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);
• у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой — либо яичник, либо яичко;
• у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой — яичник.
Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%— неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит прида¬ток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% — маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положе¬ние, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% — в паховом канале, у остальных — в полости живота.
Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75% больных появляется гинекомастия и примерно у 50% — менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных — чаще, чем сперматогенез. У лиц с муж¬ским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные ин¬дивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.
Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% — 46, XY, а у остальных — хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточная линия с Y-хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае при¬сутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной тка¬ни. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.
Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобла¬дает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.
Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фе¬нотипу и полу воспитания, и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.
Синдром ХYY
Кариотип 47,XYY; частота 1 на 1000 новорожденных. За последние четверть века полисомия хромосомы Y обнаружена у нескольких десятков мужчин. Характерными признаками этой хромосомной патологии являются асоциальное поведение и различные психологические нарушения, имеющиеся у 35% больных; среди мужчин с различными психическими отклонениями и асоциальным поведением частота синдрома колеблется от 0,45 до 15%. Более чем у 30% пациентов с кариотипом 47,ХYY наблюдается нарушение репродуктивной функции. Клеточная линия 47,XYY в кариотипе больных с анеуплодией хромосомы Y иногда сочетается с клонами 45X, 46XY, 47XXY, 48XXYY. Описаны случаи мозаицизма 45X/49XYYYY и 47XYY/48XYYY/49XYYYY у пациентов с психическими отклонениями и нарушением репродуктивной функции. Описано несколько случаев обнаружения кариотипа 48,XYYY, из которых в половине выявлен мозаицизм с присутствием нормальной клеточной линии 46,XY. У таких больных отмечаются неонатальная асфиксия, умственная отсталость, ожирение. Часто они являются пациентами психиатрических клиник, для них характерны транссексуальность, агрессивность и периоды депрессии. Азооспермия у этих пациентов обусловлена атрофией семенных канальцев и полным отсутствием сперматогенеза.
