Изолированные нарушения развития мужских половых органов и мужской репродуктивной функции
Гипоспадия.
Гипоспадия - это врожденная аномалия, при которой уретра открывается по средней линии вентральной поверхности полового члена между нормальным расположением отверстия уретры и промежностью. Данный порок развития часто сопровождается той или иной степенью вентрального подтягивания и изгиба полового члена. В США встречается у 0,5—0,8% новорожденных мальчиков.
Поскольку развитие полового члена опосредуется андрогенами, предполагают, что гипоспадия связана с каким-то ранним нарушением образования или действия андрогенов в процессе эмбриогенеза. Действительно, гипоспадия встречается при большинстве нарушений мужской половой дифференцировки. Иногда этот порок развития вызван приемом матерью на ранних стадиях беременности прогестиновых препаратов. В настоящее время известны причины (дефекты одиночного гена, хромосомные аномалии и прием матерью фармакологических средств) примерно 25% случаев гипоспадии, а причины большинства из них остаются неизвестными.
Крипторхизм.
Нормальный процесс опущения яичек — это, вероятно, хуже всего изученный аспект мужской половой дифференцировки как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот процесс.
С анатомических позиций опущение яичек можно разделить на три стадии:
• трансабдоминальное их перемещение от места образования над почками к паховому кольцу;
• формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яички покидают брюшную полость;
• прохождение яичек через паховый канал в мошонку.
Весь этот процесс занимает 6 - 7 месяцев беременности, начинаясь примерно на 6-й неделе и не заканчиваясь полностью у некоторых здоровых мальчиков даже к моменту рождения. Если андрогены и принимают участие в этом процессе, они, по-видимому, не являются единственными гормонами, обусловливающими нормальное опущение яичек. Если какой-либо из перечисленных выше процессов не произойди, это может привести к неопущению одного или обоих яичек, что встречается у 3% доношенных новорожденных мальчиков и у 30% недоношенных плодов мужского пола.
Предложены две основные теории возникновения крипторхизма - недостаточное интраабдоминальное давление и недостаточная эндокринная функция яичек вследствие нарушения синтеза тестостерона, либо вследствие недостаточного образования антимюллеровского гормона. То обстоятельство, что мужчины, леченные по поводу как одностороннего, так и двустороннего крипторхизма, часто бесплодны, свидетельствует о том, что неопущение яичек скорее является следствием, а не причиной нарушения их функции.
Изолированные дефекты развития мужской репродуктивной системы.
Аплазия герминативного эпителия (синдром только клеток Сертоли, синдром Дель Кастилио)
Впервые описан в 1947 г. у бесплодных мужчин с азооспермией, с нормальным мужским фенотипом и кариотипом и с сохраненной половой функцией.
Аплазия герминативного эпителия не является диагнозом, а лишь характеризует гистопатологический фенотип. Такое состояние паренхимы яичка описано как синдром, включающий незначительно уменьшенные в размерах яички нормальной консистенции, азооспермию и повышенный уровень ФСГ.
Большинство исследователей относят этот синдром к врожденной первичной гипергонадотропной форме гипогонадизма с ранней атрофией герминативного эпителия. Повреждающий фактор, действующий избирательно на герминативные структуры яичек, не известен. Роль генетических факторов в его этиологии пока не подтверждена.
Пациенты в физическом и половом развитии соответствуют нормальным мужским параметрам. Обычно обращаются с жалобой на бесплодие. Половая функция не страдает. Анамнестические данные обычно не дают оснований для уточнения причин бесплодия. При оценке андрологического статуса не выявляется существенных отличий.
В детском возрасте синдром ничем себя не проявляет. Половое созревание, как правило, не запаздывает, степень маскулинизации организма и темпы развития сексуальности - без отклонений от условной нормы. Крайне редко наблюдаются черты евнухоидизма.
При оценке андрологического статуса взрослого не отмечается существенных отклонений.
При гистологическом исследовании яичка размеры семенных канальцев уменьшены, но склероза и гиалинизации нет. Клетки сперматогенного эпителия полностью отсутствуют, в семенных канальцах определяются лишь клетки Сертоли. Клетки Лейдига сохранены
Данные электронно-микроскопических исследований биоптатов яичек показали, что в 40-80% случаев имеют место нормальные клетки Лейдига, в 20-60% - либо патологически дифференцированные, либо находящиеся на различных стадиях развития.
Половой хроматин положительный, кариотип 46XY. На фоне нормального содержания тестостерона в крови выявляется высокий уровень фолликулостимулирующего гормона, концентрация лютеинизирующего гормона не изменена. Последним арбитром в постановке диагноза служит биопсия яичек
Прогноз в отношении плодовитости неблагоприятен. Терапия андрогенами показана лишь в редких случаях проявления андрогенной недостаточности.
Следует отметить, что и при других заболеваниях яичек в семенных канальцах могут наблюдаться только клетки Сертоли (крипторхизм, синдром Клайнфелтера, орхит). Однако, при этом, в отличие от синдрома Дель Кастильо, яички обычно маленькие, а при гистологическом исследовании преобладающим признаком является выраженный склероз и гиалинизация семенных канальцев.
Синдром неподвижных ресничек
Полное отсутствие подвижных сперматозоидов в эякуляте может свидетельствовать в пользу синдрома неподвижных ресничек. Известно, что реснички мерцательного эпителия и хвосты сперматозоидов у пациентов с синдромом неподвижных ресничек поражаются практически одинаково. Это дает основание рассматривать синдром неподвижных ресничек как одно из проявлений первичной реснитчатой дискинезии, которая характеризуется ослабленной или отсутствующей подвижностью ресничек в дыхательных путях и в других реснитчатых органах.
Классическим проявлением такого заболевания является синдром Картагенера - триада: situs inversus (обратное расположение внутренних органов), бронхоэктазы и риносинусит. Гораздо чаще встречается так называемый "неполный синдром Картагенера", представленный двумя последними признаками. Клинически реснитчатая дискинезия проявляются уже в детстве: хронические синуситы и риниты, хронический кашель с отхаркиванием мокроты. Большинство пациентов с синдромом неподвижных ресничек стерильны.
При исследовании эякулята объем и морфология обычно в пределах нормы, а подвижность сперматозоидов резко снижена, либо отсутствует.
Так как в создание ресницы вовлечено много генов, то повреждение любого из них может приводить к структурным или функциональным расстройствам. Поэтому, попытки картировать отдельный ген для синдрома Картагенера не увенчались успехом.
Глобулозооспермия.
Синдром округлых головок и полная агенезия акросомы (глобулозооспермия). Данные электронно-микроскопического изучения клеток эякулята пациентов с синдромом округлых головок сперматозоидов свидетельствуют о том, что существуют два подтипа головок.
Один подтип - сперматозоиды при истинном синдроме округлых головок, характеризующиеся полной потерей акросомы и деконденсированным хроматином. В аксонеме и жгутике таких сперматозоидов микротрубочки и митохондрии часто аномальны.
При втором подтипе округлых сперматозоидов также определяется аномальное распределение хроматина, но акросома формируется. В данных случаях акросомная реакция может быть не нарушена.
Так как имеются публикации о семейных случаях синдрома округлых головок сперматозоидов, предполагается генетическая природа данной патологии по аутосомно-доминантному типу. Также есть мнение о полигенном характере наследования. Характер аномалии ультраструктуры сперматозоидов, по-видимому, зависит от типа мутации соответствующих генов и степени их экспрессии. Агенезия акросомы приводит к необратимому бесплодию. Беременность может наступить у половых партнерш пациентов с глобулозооспермией лишь при использовании интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). Так как при ИКСИ отсутствует селекция гамет, важно определить степень риска переноса потомству генетического дефекта. Было показано, что у пациентов с глобулозооспермией частота анеуплоидии в половых клетках выше по сравнению с контрольной группой. Эти данные заставляют с осторожностью подходить к включению пациентов с глобулозооспермией, обусловленной агенезией акросомы, в программу ИКСИ.
Азооспермия вследствие микроделеций AZF-локуса Y-хромосомы.
Причиной генетически обусловленного мужского бесплодия, связанного с нарушением сперматогенеза, является мутация в одном из локусов хромосомы Y. Этот локус назвали фактором азооспермии (AZF). Локализация AZF в районе Yq11 была подтверждена молекулярными исследованиями. С 1976 г. начались интенсивные исследования хромосомы Y и была построена её цитогенетическая, физическая и патологическая карта.
Гены короткого плеча хромосомы Yp11 транскрибируются на разных этапах формирования органов репродуктивной системы и во время сперматогенеза. В этом участке с помощью молекулярных методов были обнаружены 2 гена, транскрибирующиеся в клетках яичка, названные ZFY (белок цинковых пальцев - zinc finger protein) и TSPY (тестисспецифический белок - testis specific protein). Мутации этих генов у стерильных мужчин до сих пор не описаны, роль их в сперматогенезе не ясна. На коротком плече хромосомы Yp11 локализован ген, который получил название SRY (определяющий пол участок - sex determining region). Он имеет консервативную структуру, ответствен за развитие яичек. Его фрагмент в 35 тыс. 13 млн. нуклеотидных пар представляет минимальную последовательность ДНК хромосомы Y, достаточную для формирования мужского фенотипа.
Основное внимание в настоящее время привлекает к себе ген, контролирующий гаметогенез у мужчин. Он расположен в эухроматиновой части длинного плеча хромосомы Y и называется - фактор азооспермии (AZF).
Хотя AZF присутствует во всех клетках, кроме эритроцитов, он активен только в клетках Сертоли. В 1996 г. с помощью молекулярных методов была установлена неоднородная структура этого гена. Микроделеции, вызывающие нарушения репродуктивной функции у мужчин, были картированы в трех различных субрегионах Yq11. Один из субрегионов соответствующий локусу AZF, располагается в дистальной части Yq11, второй и третий картированы проксимальнее первого. У пациентов с микроделециями этих локусов выявлено нарушение сперматогенеза на различных стадиях, в зависимости от потери определенного участка AZF. Последствием нарушения в каждой из указанных последовательностей является азооспермия или олигозооспермия тяжелой степени, поэтому эти локусы получили названия AZFa, AZFb и AZFc. Изучается их роль в процессе сперматогенеза.
