Врождённый гипогонадотропный гипогонадизм
В большинстве случаев выпадение гонадотропной функций гипофиза сочетается с другими пороками развития. Причиной нарушения гонадотропной функции является целлюлярная недостаточность самого гипофиза или гипоталамическая недостаточность с выпадением образования гонадотропин-рилизинг гормона.
Изолированный (идиопатический) гипогонадизм.
Это единственная форма гипогонадизма, при которой поражена только половая система. Протекает в форме тотального дефицита гонадотропных гормонов.
Причина данного заболевания окончательно не выяснена. Наследственная предрасположенность наблюдается крайне редко.
Чаще в анамнезе осложненная беременность у матери – ранние и поздние токсикозы беременности, контакт с химическими вредными веществами, прием во время беременности эстрогенов и больших доз прогестерона. Определенная роль отводится тяжелым родам с асфиксией плода. Анализ всех данных позволяет предполагать вероятным внутриутробное происхождение идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма.
Тотальный дефицит лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона связан с повреждением гипоталамуса, поскольку проба с антиэстрогенным препаратом кломифеном при данной патологии всегда отрицательная.
Проба с гонадолиберином позволяет отдифференцировать причину идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма. При этой патологии проба с гонадолиберином положительная, т. е клетки гипофиза отвечают повышением продукции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном. Исходя из результатов обеих проб можно сделать вывод, что причина идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма кроется в недостаточности гипоталамуса.
Хроническое состояние дефицита гонадотропинов вызывает снижение продукции тестостерона яичками, однако не нарушает в них метаболизм тестостерона. В яичках сохраняются резервы синтеза андрогенов, что проявляется повышением концентрации тестостерона в крови при длительной стимуляции клеток Лейдига хорионическим гонадотропином. При однократном введении хорионического гонадотропина в дозе
2000 Ед. клетки Лейдига на стимуляцию не отвечают, по видимому, в связи со сниженной концентрации на них рецепторов лютеинизирующего гормона.
При идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме не выявлено существенных морфологических изменений в гипоталамо-гипофизарной области, как нет и клинических признаков нарушения центральной нервной системы, в отличие от других форм гипогонадотропного гипогонадизма, возникающих на фоне грубых изменений гипоталамуса, гипофиза и межуточного мозга. В биоптатах яичек выявляется большое количество семенных канальцев, выстланных незрелыми клетками Сертоли и сперматогониями, редко обнаруживаются первичные сперматоциты.
Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм до пубертатного возраста проявляет себя выраженным гипогенитализмом: половой член гипоплазирован, часто наблюдаются крипторхизм, сами яички малых размеров, мягкие и слабо чувствительные при пальпации. Для детей до 16 лет характерно формирование евнухоидной внешности (усиленный рост за счет нижних конечностей), полное отсутствие вторичных половых признаков даже в 16 лет, отложение жира по женскому типу с признаками ложной гинекомастии с феминизацией фигуры, задержка сексуального развития.
У взрослых практически отсутствуют эрекции, никогда не бывает поллюций, наблюдаются аспермия и внегенитальные признаки гипоандрогении: вегетососудистая дистония, головные боли, утомляемость, снижение работоспособности, варикозное расширение вен нижних конечностей.
Классический тотальный гипогонадотропный гипогонадизм имеет общие признаки с синдромом анорхизма: черты евнухоидизма, внегенитальные признаки гипоандрогенизации, отсутствие клинически выраженных признаков нарушения ЦНС, астенизация, вегетососудистая дистония без соматических расстройств, сходные психологические и поведенческие черты.
Лечение идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма проводят хорионическим гонадотропином по 1500-2000 Ед. внутримышечно 2 раза в неделю по месяцу, с месячными перерывами в течение всего репродуктивного периода. При этом полезно применение андрогенов. Именно лечение хорионическим гонадотропином после 12-24 месяцев терапии приводило к положительному эффекту с появлением сперматозоидов у пациентов с азооспермией. В то же время применение препаратов тестостерона, даже в сочетании с менопаузным гонадотропином, лечебного эффекта не вызывало.
Изолированный дефицит лютеинизирующего гормона (синдром Паскуалини, синдром «фертильного евнуха»).
Кариотип 46ХY. Это врожденное заболевание, характеризующееся избирательной недостаточностью выработки лютеинизирующего гормона клетками гипофиза, в результате чего синтез тестостерона в яичках минимальный, что приводит к андрогенной недостаточности.
Клинические признаки аналогичны картине идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма. Выраженность симптоматики зависит от степени снижения лютеинизирующего гормона и выраженности андрогенной недостаточности. Изолированный дефицит лютеинизирующего гормона проявляется высоким ростом, евнухоидными пропорциями тела, малым половым членом, скудным половым оволосением, нарушением сексуальной функции.
Уровень лютеинизирующего гормона в крови низкий, уровень фолликулостимулирующего гормона - в пределах нормы. У пациентов с этой патологией проба с кломифенцитратом приводит к значительному увеличению уровня ФСГ в крови, а уровень лютеинизирующего гормона остается низким. Причиной такой избирательной недостаточности является неполноценность клеток гипофиза, продуцирующих лютеинизирующий гормон. Проба с гонадолиберином также подтверждает избирательную неспособность поврежденных клеток гипофиза реагировать на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном. При проведении пробы концентрация ФСГ в крови увеличивается, а уровень лютеинизирующего гормона остается прежним.
По спермограмме выявляются олигозооспермия, нарушение подвижности сперматозоидов, уменьшение фруктозы. Пациенты способны иметь детей, хотя иногда обращаются к врачу в связи с бесплодием, которое зависит от дефицита андрогенов, провоцирующих гипоспермию.
Лечение синдрома Паскуалини медикаментозное. Назначается хорионический человеческий гонадотропин курсами по одному месяцу с месячным перерывом на протяжении всего репродуктивного периода.
Изолированный дефицит фолликулостимулирующего гормона.
При изолированном дефиците фолликулостимулирующего гормона отмечается нормально развитый половой член, хорошо выраженные вторичные половые признаки, нормальная потенция, слегка гипоплазированные яички, олиго - или азооспермия. Но у пациентов с этой формой нарушения менее выражены евнухоидные пропорции тела, и половой член развит лучше, чем при вышеописанных формах гипогонадизма, яички плотные и нечувствительные к пальпации, с опозданием, но появляется скудное оволосение. В связи с сохраненной половой функции и обычной внешностью больные редко обращаются к врачу, не считая себя виновными в бесплодном браке.
Уровень фолликулостимулирующего гормона снижен, лютеинизирующий гормон в норме. У пациентов с изолированным дефицитом фолликулостимулирующего гормона проба с антиэстрогенными препаратами приводит к увеличению концентрации лютеинизирующего гормона, что подтверждает парциальную неполноценность клеток гипофиза, продуцирующих именно фолликулостимулирующий гормон. Проба с гонадолиберином избирательно отрицательная, т.е. после стимуляции избирательно повышается только лютеинизирующий гормон, что опять таки свидетельствует о неспособности поврежденных клеток гипофиза реагировать на стимуляцию гонадолиберином.
При изолированном дефиците фолликулостимулирующего гормона даже курсовая стимуляция хорионическим гонадотропином (3-5 дней) не увеличивает концентрацию тестостерона в крови, что может свидетельствовать о скрытом дефиците его синтеза. Этот феномен дает некоторое сходство с анорхизмом, при котором проба с хорионическим гонадотропином также отрицательная. В дифференциальной диагностике помогает проба с менопаузным гонадотропином, который обладает активностью ФСГ и при совместном его применении с хорионическим гонадотропином увеличивает концентрацию тестостерона в крови.
Дефицит ФСГ неблагоприятно влияет на состояние интерстициальных эндокриноцитов, обусловливая, хотя и позднюю, клинику андрогенной недостаточности и лишний раз свидетельствуя о синергическом действии обоих гонадотропных гормонов.
Синдром Каллмена (ольфактогенитальный синдром).
Кариотип 46XY. Синдром Кальмана встречается в виде спорадических и семейных случаев. Анализ более 120 случаев заболевания (R.Whitcomb и W. Crowley, 1990) показывает, что чаще отмечаются спорадические случаи заболевания. Тем не менее, в семейных наблюдениях прослеживается аутосомно-доминантный путь наследования.
Характеризуется недостаточностью лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона и снижением или отсутствием обоняния (аносмией или гипосмией). Иногда передается не весь симптомокомплекс, а часть признаков.
При введении гонадолиберина наблюдается повышение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, что указывает на первичную патологию гипоталамических центров и интактный гипофиз. Установлено, что у эмбриона нейроны обонятельного нерва и нейроны, секретирующие гонадолиберин, закладываются в области гайморовой пазухи верхней челюсти. Затем они мигрируют вверх, и первые достигают области луковицы обонятельного нерва, а вторые – области гипоталамуса. Понятно, почему при синдроме Каллмена имеет место сочетание нарушения обоняния и секреции гонадолиберина. Синдром Каллмена характеризуется дефектом миграции этих двух типов нейрональных клеток. У больных с синдромом Каллмена выявлена делеция так называемого KALIG-1 гена, который локализуется на хромосоме Хр22. Этот ген “ускользает” от инактивации на Х хромосоме и имеет гомолог на Y хромосоме.
Дефицит гонадотропных гормонов вторично вызывает тестикулярную недостаточность с клиническими проявлениями андрогенной недостаточности и бесплодия. У пациентов резко уменьшены яички и они мягкие, формируется евнухоидная внешность (высокий рост, удлиненные нижние конечности), малый половой член, полное отсутствие вторичных половых признаков. Симптомы нарушения обоняния связаны с кистозным дефектом обонятельного центра и неправильным формированием обонятельных нервных окончаний. У части больных наблюдаются также снижение слуха (до полной глухоты) и другие врожденные дефекты (“заячья губа”, “волчья пасть”, высокое “готическое” небо, укорочение уздечки языка, асимметрия лица, шестипалость).
По данным гормонального исследования выявляется низкая концентрация в крови лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона и тестостерона. Проба с хорионическим гонадотропином, а также сочетания хорионического с менопаузным гонадотропином положительная.
Лечение патологии состоит в длительном (на протяжении многих лет) применении хорионического гонадотропина по 1500-2000 Ед. 2 раза в неделю один месяц 6 курсов в год с перерывами по месяцу. При выраженной гипоплазии яичек и андрогенной недостаточности рекомендуется дополнительно использовать андрогены пролонгированного действия. В результате возможно появление вторичных половых признаков и даже способности к оплодотворению. Введение гонадотропинов с помощью дозаторов пульсирующим способом дает еще более хороший эффект.
Учитывая, что при синдроме Каллмена первично нарушены синтез и секреция гонадолиберина, можно ожидать эффекта от терапии этим гормоном. Однако первые попытки лечения таких больных гонадолиберином оказались неутешительными из-за пониженного ответа тестикулярной ткани, что не исключает и патологию рецепторов.
Гипофизарный нанизм (гипофизарная карликовость, микросомия).
Это заболевание характеризуется карликовым ростом у мужчин - до 130 см.
Развивается в результате генетического дефекта синтеза соматотропина, а также как исход патологических процессов в гипоталамо-гипофизарной области (сосудистые, опухолевые заболевания, интоксикации) или родовой травмы с поражением этой области.
В патологический процесс вовлекаются и соседние участки аденогипофиза. В результате наблюдается резкое снижение соматотропного, лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, тиреотропного и адренокортикотропного гормона, что и определяет соответствующую клиническую симптоматику вследствие вторичного нарушения функции яичек, щитовидной железы и надпочечников.
В результате указанных причин страдают в первую очередь структуры гипофиза, продуцирующие соматотропный гормон или область гипоталамуса, вырабатывающая и секретирующая рилизинг-гормоны. Недостаток СТГ ведет к задержке роста скелета, его возрастной дифференцировки, к микросомии. При гистологическом исследовании выявляются дистрофические процессы в аденогипофизе, гипопластические изменения в яичках, щитовидной железе, коре надпочечников, явления микросомии, позднее окостенение эпифизарных хрящей, запоздалое появление центров окостенения.
Задержка роста становится явной в 2-5 лет. Нанизм констатируется только при отставании в росте в среднем на 20-25% от возрастной нормы. Сохраняется пропорциональное телосложение, все органы имеют соответственно малые размеры. Дифференциация скелета отстает на 5-10 лет. Наибольшее отставание костного возраста от паспортного возникает в возрасте 17-20 лет.
Помимо отставания в росте для всех мужчин характерна недостаточность сексуальных признаков - малый половой член, гипоплазированная мошонка и яички, одно- или двусторонний крипторхизм. Кожа у пациентов тонкая и бледная, волосы редкие и тонкие, характерный облик с мелкими чертами лица, неразвитая нижняя челюсть. Пациенты имеют высокий голос, отложение жира по женскому типу, отсутствуют сексуальные реакции - поллюции, эрекции и половое влечение отсутствуют; бесплодие в связи с азооспермией. Интеллект не нарушен.
При лабораторных исследованиях выявляется сниженный уровень соматотропного, лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, тиреотропного и адренокортикотропного гормона и лабораторных показателей функций яичек, щитовидной железы, коры надпочечников. Рентгенологически - уменьшено турецкое седло, задержано окостенение эпифизов костей, открыты зоны роста, в том числе и у взрослых.
Лечение гипофизарного нанизма проводится человеческим соматотропным гормоном, анаболическими препаратами, тиреоидином. С целью стимуляции полового развития применяется хорионический гонадотропин по 1000-1500 Ед. внутримышечно 2 раза в неделю месячными курсами с месячными перерывами в течение многих лет. После курсов хорионического гонадотропина назначают препараты тестостерона. При нарушении функции центральной нервной системы - церебролизин, липоцеребрин, глутаминовую кислоту.
Если в основе гипофизарного нанизма нет онкологической патологии, прогноз жизни благоприятен.
Дифференциальная диагностика различных форм нанизма.
Примордиальная (здоровая первичная карликовость): Рождаются карликами, костный возраст совпадает с паспортным, умственное развитие нормальное, половое созревание наступает своевременно. Функция эндокринных желез в норме
Болезнь Дауна (монголоидная карликовость): Характерный внешний вид: раскосые глаза, бессмысленное выражение лица, дебильность; пороки развития.
Тиреогенный нанизм (кретинизм): Симптомы микседемы, снижение интеллекта, резкое уменьшение уровня тироксина в крови
Синдром Шерешевского – Тернера: Характерный внешний вид: короткая шея с крыловидными складками, пороки развития внутренних органов, полидактилия, гипогенитализм.
Хондродистрофия: Непропорционально короткие конечности при нормальном развитии скелета, туловища и головы, нормальном половом развитии
Синдром Мориака: Сочетание декомпепсированного сахарного диабета, гепатомегалии, инфантилизма
Соматогенный нанизм: Хронические заболевания сердца, почек, легких, пищеварительной системы
Синдром Прадера-Вилли.
Синдром Прадера-Вилли - врожденное заболевание, при котором возникает сочетание ожирения, низкого роста, гипогонадизма и низкого интеллекта. R. Pauli и соавт. (1983) у мальчика с синдромом Прадера-Вилли выявили делецию в области 15q хромосомы. Причем нарушения 15-й хромосомы выявлены у 50% (20 из 40) обследованных больных с этим синдромом (D. Ledbetter и соавт.,1982). Гипогонадотропный гипогонадизм вызывается конституциональной недостаточностью гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса, и как следствием, недостаточной стимуляцией гонадотропной функции гипофиза.
Ребенок с синдромом Прадера-Вилли рождается с низкой массой тела и низким ростом. На первом году жизни у ребенка выраженная гипотония мышц. Суставы могут быть переразогнуты из-за гипотонии, и ребенок может иметь причудливую осанку, когда начинает ходить. Ожирение начинается позднее к 2-4 году жизни в связи с повышенным аппетитом. Ребенок очень много ест не насыщаясь. Вскоре становится заметным отставание в психическом развитии. Больные имеют низкий лоб, речь их монотонна. Обычно такие пациенты добродушны и дружелюбны, но у них бывают вспышки агрессии. Заподозрить это заболевание иногда возможно во внутриутробном периоде при ультразвуковом исследовании, если плод слабоподвижен или вовсе не двигается. Многие пациенты рождаются с крипторхизмом.
У всех больных с синдромом Прадера-Вилли наблюдается снижение в крови количества тестостерона и гонадотропных гормонов.
Лечение больных синдромом Прадера-Вилли медикаментозное. Назначается заместительная терапия хорионическим гонадотропином. Для коррекции повышенного веса применяется диета.
Синдром Лоренса — Муна — Барде — Бидля.
Синдром описан в 1866 г. Лоренсом и Муном, как сочетание пигментной дистрофии сетчатки с гипогонадизмом, ожирением и умственной отсталостью, а в 1920 г. - Барде и Бидлем, но с добавлением к указанному симптомокомплексу полидактилии. Зафиксировано немногим более 500 больных. Популяционная частота в Европе среди новорожденных невысокая 1: 160 000.
Заболевание имеет наследственную природу с аутосомно-рецессивным типом наследования. Гипогонадотропный гипогонадизм, также как и при синдроме Прадера-Вилли, вызывается конституциональной недостаточностью гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса, и как следствием, недостаточной стимуляцией гонадотропной функции гипофиза.
Синдром Лоренса — Муна — Барде — Бидля характеризуется большой вариабельностью проявлений. Чаще наблюдается 3 или 4 признака (неполная форма), реже — пять (полная форма). Из основных симптомов наиболее часто встречаются пигментный ретинит и другие изменения сетчатки (93%), ожирение (90%) и умственная отсталость (87%); полидактилия обнаруживается у 60—70% больных.
Гипогонадизм проявляется гипоплазией наружных половых органов, крипторхизмом, эректильной дисфункцией, возможны также гинекомастия, недостаточный рост волос на лице, в подмышечных ямках, на лобке. При гистологическом исследовании яичек обнаруживаются перитубулярный фиброз, связанный с утолщением базальной мембраны, уменьшение числа сперматогониев, гиалиноз канальцев.
Часто наблюдаются дефекты развития почек. Спектр поражения почек широко варьирует: гипоплазия, кортикальные и медуллярные кисты, различные формы дисплазий, перигломерулярный и интерстициальный фиброз, пролиферация мезангия.
Пигментная дегенерация сетчатки проявляется к 6—7 годам снижением зрения и с возрастом неуклонно прогрессирует. Возможна и другая патология зрения — макулярная дегенерация, катаракта, миопия, атрофия зрительных нервов, микрофтальмия, отсутствие всей радужки или большей ее части - аниридия. К 30 годам большинство больных практически полностью слепнут.
Ожирение проявляется на 1—2-м году жизни, быстро прогрессирует, достигая III—IV степени.
У большинства больных отмечается умственная отсталость от легкой дебильности до идиотии. У лиц с полной формой заболевания чаще имеется глубокая умственная отсталость - имбецильность или идиотия, а при неполных формах — лишь легкие нарушения познавательных функций. В то же время при этом синдроме не исключен и нормальный интеллект. Признаки органического поражения центральной нервной системы проявляются инертностью психических процессов, выраженной астенией в сочетании с головными болями, головокружениями, ухудшением памяти, иногда возникают судороги, возможны экстрапирамидные расстройства.
При неполных формах синдрома может возникнуть необходимость в дифференциальной диагностике с синдромом Альстрема, для которого также характерны пигментная дегенерация сетчатки, ожирение, поражение почек, но, кроме того, имеется сахарный диабет. Необходима также дифференциальная диагностика с адипозогенитальной дистрофией, для которой характерны ожирение и гипогонадизм, но отсутствуют полидактилия, олигофрения и пигментная дегенерация сетчатки.
Ожирение корригируют назначением диеты. Полидактилию устраняют оперативным путем. Разработаны методы предупреждения прогрессирования снижения зрения вследствие пигментной дегенерации сетчатки.
Вероятность повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%, что относится к категории высокого генетического риска. При планировании деторождения в семье, где уже есть больной ребенок, необходимо медико-генетическое консультирование.
Прогноз неблагоприятный. Чаще больные погибают в возрасте 10—20 лет. Причиной смерти является уремия или интеркуррентное заболевание.
Редкие формы врожденного гипогонадотропного гипогонадизма
Синдром Мэддока. Проявляется недостаточностью гонадотропной и адренокортикотропной функций гипофиза. Этиология неизвестна.
При этом синдроме постепенно нарастает недостаточность коры надпочечников, вследствие недостаточности стимулирующего действия гипофизарного адренокортикотропного гормона. Кроме того, после прохождения пубертатного периода констатируется недостаточность функции мужских половых желез – развивается евнухоидизм, гипогенитализм, половая слабость, бесплодие.
Диагностика основана на объективных данных клинического обследования половых органов, на определении низкого уровня в крови лютеинизирующего, фолликулостимулирующего и адренокортикотропного гормона, а также тестостерона. В моче определяется низкий уровень 17- оксикетокортикостероидов и 17-кетокортикостероидов.
При лечении применяются препараты гонадотропных гормонов и кортикотропин. При выраженной андрогенной и глюкокортикоидной недостаточности необходима заместительная гормональная терапия андрогенами и глюкокортикоидами.
Атаксия мозжечковая с гипогонадизмом. Наследственная болезнь, характеризующаяся мозжечковой атаксией и гипоплазией половых органов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
RUD синдром. (от анг.: Retardation, underdeveloped gonads, dermatoses)
Помимо гипогонадотропного гипогонадизма, характерно наличие врожденного ихтиоза, задержки умственного развития, гипосмия и наличие эпилепсии.
Синдром Ротмунда-Томпсона характерно наличие задержки роста, гипогонадотропного гипогонадизма, анемии, контрактуры мягких тканей, гиподонтии, остеогенной саркомы.
Синдром Мартсолфа включает наличие гипогонадотропного гипогонадизма, задержки роста и резко выраженной степени психического развития; характеризуется наследованием по аутосомно-рецессивному или Х-связанному типу и встречается чаще в еврейских семьях.
Синдром Боресона-Форсмана-Лемана характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, резко выраженной степенью умственного развития, гипотонией, птозом, выступающими надбровными дугами и крупными глазами.
Синдром недостаточности стероидной сульфатазы, помимо гипогонадотропного гипогонадизма, включает также односторонний агенез или гипоплазию почки, врожденный ихтиоз, нистагм, страбизм, гипопигментацию радужки и снижение остроты зрения; гипогонадизм сочетается с недостаточностью стероидной сульфатазы и арилсульфатазы С.
Синдром Лави характеризуется сочетанием синдрома Фанкони с гипогонадотропным гипогонадизмом, а также с наличием катаракт, глаукомы, гипотонии и задержки психического развития.
Charge синдром (от анг.: сoloboma, heart disease, atresia of choanae, retarded growth and development, genital hyperplasia, ear anomalies) характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, колобомой, пороками сердца, атрезией улитки, задержкой роста и развития.
Синдром Блума, проявляется сочетанием недоразвития скелета, гипофизарной карликовости и гипогонадизма с врожденной телеангиэктатической эритемой лица, участками кератоза и гиперпигментации на туловище; проявляется в детском возрасте.
Гемохроматоз (от греч. haima кровь + chromatos цвет, + -ōsis; синоним: первичный идиопатический гемохроматоз, бронзовый диабет, сидерофилия, пигментный цирроз, синдром Труазье - Ано - Шоффара) - наследственная болезнь, характеризующаяся усиленным всасыванием железа в кишечнике и массивным накоплением его в разных тканях и органах, главным образом в печени. Встречается редко, преимущественно у мужчин. Типичные симптомы: общая слабость, артропатия, импотенция, пигментация кожи, гепатомегалия, гипогонадизм, признаки застойной сердечной недостаточности.
Около 80% мужчин, больных гемохроматозом, имеют нарушение функции яичек. У этих пациентов гипогонадизм может развиваться вторично на фоне отложения железа в печени или может быть первичным, в результате отложения железа в ткани яичек. Отложения железа при гемохроматозе также обнаружены в гипофизе, что приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма. Болезнь наследуется по рецессивному типу.
