Заместительная гормональная терапия при возрастном андрогенном дефиците
В лечении возрастного андрогенного дефицита основой является терапия, направленная на нормализацию содержания тестостерона в плазме крови!!!
Повысить содержание тестостерона можно двумя способами:
• проведением заместительной терапии андрогенами
• стимуляция андрогенпродуцирующей функции яичек препаратами хорионического гонадотропина.
В настоящее время общепризнанным стандартом назначения заместительной терапии андрогенами при возрастном андрогенном дефиците является назначение препаратов тестостерона. Показания к назначению тех или иных андрогенных препаратов разобраны в соответствующих главах данного обзора, однако кратко скажем о собственном опыте данной терапии.
Учитывая наличие значимых факторов риска заместительной гормональной терапии у мужчин старше 45 лет (риски онкологической патологии предстательной железы и сердечно-сосудистых заболеваний), несмотря на тщательность предварительного обследования, в дебюте лечения мы предпочитаем препараты тестостерона с коротким периодом выведения из организма. Далее при отсутствии отрицательной динамики в клиническом состоянии и данных лабораторных исследований мы рекомендуем пациентам переход на депо-формы тестостерона.
Критериями эффективности лечения возрастного андрогенного дефицита будут:
• снижение симптомов андрогенной недостаточности: повышение либидо, улучшение общей сексуальной удовлетворенности, уменьшение выраженности или исчезновения вегето-сосудистых и психических расстройств;
• при лечении более 1 года - повышения плотности костной массы, уменьшение выраженности висцерального ожирения, нарастание мышечной массы;
• нормализации лабораторных параметров: повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности при неизмененном уровне липопротеидов высокой плотности.
Терапия тестостероном благоприятно влияет на сексуальную функцию.
Терапия тестостероном приводит к увеличению мышечной силы.
Терапия тестостероном уменьшает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
Эффективность терапии тестостероном.
Несмотря на явные успехи заместительной гормональной терапии андрогенами при возрастном андрогенном дефиците, лечение гонадотропными препаратами имеет очень авторитетных сторонников обладающих очень серьезной аргументацией.
Вот их аргументы:
1. Заместительная гормональная терапия имеет ряд серьезных недостатков.
Внутримышечные формы препаратов тестостерона приводят к значительным колебаниям концентрации тестостерона в сыворотке крови, часто не физиологичным.
Пероральные формы препаратов тестостерона неспособны продолжительное время удерживать в крови физиологическую концентрацию тестостерона.
Имплантация препаратов тестостерона создает не физиологическое распределение концентрации тестостерона во времени.
Транскутанные формы дороги и вызывают местные реакции.
Всех этих недостатков лишена тщательно подобранная терапия гонадотропными препаратами.
2. В физиологических условиях в клетках Лейдига синтезируется не только тестостерон, но и много других половых стероидов – эстрогенов и прогестинов. Назначение заместительной терапии андрогенами приводит к блокаде синтеза лютеинизирующего гормона, а снижение концентрации лютеинизирующего гормона ингибирует синтез всех остальных половых стероидов в яичках.
Стимуляция андрогенпродуцирующего аппарата яичек (клеток Лейдига) препаратами хорионического гонадотропина представляется более физиологичным, поскольку стимулируется синтез не только эндогенного тестостерона, но и всех остальных необходимых стероидов.
3. Бесспорно, что эндогенный тестостерон, продуцируемый клетками Лейдига, лучше любого синтетического аналога. Поэтому в случаях с гипогонадотропным гипогонадизмом, а также в случаях с возрастным андрогенным дефицитом, когда необходимо сохранить и спермообразующую функцию яичек, предпочтение следует отдавать препаратам хорионического гонадотропина, стимулирующего секрецию собственного тестостерона клетками Лейдига.
4. Также необходимо отметить, что наблюдается сохранение эффекта применения препаратов хорионического гонадотропина у пациентов в течение 1-6 месяцев после прекращения терапии, что является положительным дополнительным моментом применения данной терапии.
В заключение также следует отметить недостатки стимулирующей терапии препаратами хорионического гонадотропина возрастного андрогенного дефицита.
1. Лечение данным препаратом возможно только после проведения пробы с хорионическим гонадотропином. Если эта проба будет отрицательной, то смысла в проведении данного вида лечения нет – резервные возможности клеток Лейдига отсутствуют, субстрат для стимуляции отсутствует.
2. Необходимость еженедельных внутримышечных инъекций в течение продолжительного времени.
3. Поскольку хорионический гонадотропин стимулирует продукцию не только тестостерона, но и эстрадиола, то при данном виде терапии возрастает риск гиперэстрогенемии и гинекомастии
4. Продолжительное лечение препаратами хорионического гонадотропина может привести к появлению антител к хорионическому гонадотропину и развитию резистентности к данному виду лечения.
Рекомендации Международной ассоциации стареющих мужчин (ISSAM) по лечению возрастного андрогенного дефицита.
В выработке рекомендаций принимали участие представители следующих ассоциаций: Международная ассоциация андрологов (ISA), Международная ассоциация стареющих мужчин (ISSAM) и Европейская ассоциация урологов. Авторы: E. Nieschlag, K. Swerdlof, H.M. Behre, L.T. Gooren, T.M. Kaufman, T.T. Legros, B. Lunenfeld, T.E. Morley, C. Schulman, C. Wang, W. Weidner и F.C.W.Wu.
Рекомендация 1.
Определение возрастного гипогонадизма.
(Late onset hypogonadism, LOH). Клинический и биохимический синдром, ассоциированный с пожилым возрастом и характеризующийся типичными клиническими симптомами и дефицитом циркулирующего тестостерона. Это может приводить к существенному ухудшению качества жизни, оказывать неблагоприятное влияние на функцию целого ряда систем организма.
Рекомендация 2.
Возрастной гипогонадизм как синдром характеризуется следующим:
• Легко распознаваемыми признаками - снижением либидо, ухудшением качества и частоты эрекции, особенно ночной эрекции.
• Изменением настроения с сопутствующим снижением интеллектуальной активности, когнитивной функции.
• Нарушением сна.
• Снижением мышечной массы тела, ассоциированной с уменьшением её объема и силы.
• Увеличением висцеральной жировой ткани.
• Уменьшением волосяного покрова и изменением тургора кожи.
• Снижением минеральной плотности кости с развитием остеопении, остеопороза и увеличением риска переломов.
Рекомендация 3.
У пациентов с предполагаемым гипогонадизмом обязательно должно быть проведено клиническое и биохимическое обследование. Специальные биохимические исследования должны быть выполнены в следующем объеме:
1. Определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови и секс-стероид связывающего глобулина (SHBG), для чего необходимо взятие венозной крови в промежутке 07.00 и 11.00 часов. Для подтверждения наличия гипогонадизма наиболее приемлемым параметром является определение уровня общего тестостерона и определение концентрации свободного тестостерона, используя математический расчет или его определение надежным методом равновесного диализа.
2. В настоящее время нет всеми приемлемой величины нижней границы нормы общего тестостерона. Тем не менее, имеется общее согласие, что при уровне общего тестостерона выше 12 нмоль/л или уровне свободного тестостерона выше 250 пмоль/л не требуется назначения заместительной терапии. Окончательно, основываясь на данных, полученных у молодых взрослых мужчин, достигнут консенсус, что при уровне общего тестостерона ниже 8 нмоль/л или свободного тестостерона ниже 180 пмоль/л необходима заместительная терапия препаратами тестостерона. Поскольку симптомы дефицита тестостерона начинают проявляться при его концентрации в диапазоне 8-12 нмоль/л, решение о назначении терапии должно быть принято для тех конкретных пациентов, у которых исключены другие причины имеющихся симптомов гипогонадизма.
3. Определение концентрации свободного тестостерона в слюне является достаточно надежным подходом. Однако данная методология требует дальнейшей стандартизации. Нормативы для взрослых мужчин в большинстве клиник и референсных лабораториях пока отсутствуют.
4. В тех случаях, когда уровень тестостерона ниже или меньше нижней границы приемлемого нормального уровня тестостерона, характерного для мужчин, рекомендуется провести вторичное определение тестостерона, а также исследовать содержание в сыворотке лютеинизирующего гормона и пролактина.
Рекомендация 4.
1. Общеизвестно, с возрастом ассоциированы изменения функции других эндокринных систем, однако достоверная значимость этих изменений все ещё мало понятна. В принципе, определение гормонов щитовидной железы, кортизола, дигидроэпиандростерона и его сульфатной формы, мелатонина, гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 не требуется при определении возрастного гипогонадизма. Однако, в тех случаях, когда есть клинические симптомы соответствующих эндокринных нарушений, требуется определение вышеназванных гормонов, равно как и ряда других.
2. Сахарный диабет второго типа часто встречается у пожилых мужчин. В настоящее время не ясно, какой эффект оказывает тестостерона на уровень глюкозы крови и на чувствительность к инсулину; поэтому лечение, прежде всего, должно быть направлено на компенсацию диабета, при этом возможно также и назначение препаратов тестостерона в случае наличия его дефицита у пациента.
3. У стареющих мужчин с жалобами на эректильную дисфункцию необходимо исследовать липидный спектр сыворотки и состояние сердечно-сосудистой системы.
Рекомендация 5.
Четкими показаниями, основанными на клинических симптомах в комплексе с биохимическим подтверждением низкого уровня циркулирующего тестостерона должен располагать врач, прежде чем назначить заместительную терапию препаратами тестостерона.
Рекомендация 6.
1. Терапия тестостерона абсолютно противопоказана мужчинам, у которых подозревается или уже диагностирован рак простаты и грудной железы.
2. Мужчинам с выраженной полицитемией, нелеченным синдромом ночного апноэ, с патологией сердца и серьезными симптомами обструкции нижних мочевых путей, особенно вследствие доброкачественной гиперплазии простаты, противопоказано назначение заместительной терапии препаратами тестостерона. Незначительная обструкция не является абсолютным противопоказанием для проведения такой терапии. После успешного лечения обструкции, противопоказания снимаются.
3. В случае отсутствия определенных противопоказаний, возраст пациента как таковой, не является противопоказанием для назначения заместительной терапии тестостероном.
Рекомендация 7.
1. Препараты естественного тестостерона должны использоваться для заместительной терапии. Все доступные в настоящее время препараты тестостерона для внутримышечного, подкожного, внутрикожного введения, а также для орального и защечного введения являются безопасными и эффективными. Лечащий врач должен обладать достаточными знаниями и конкретным пониманием фармакокинетики, равно как и быть информирован о положительных и побочных эффектах каждого препарата. Выбор препарата должен проводиться совместно врачом и пациентом.
2. В случае возникновения противопоказаний в процессе лечения (особенно карциномы предстательной железы) требуется быстрое прекращение заместительной терапии тестостероном. Препараты короткого действия (трансдермальные, оральные, защечные) у пациентов с возрастным гипогонадизмом должны быть предпочтительными по сравнению с длительно действующими (внутримышечные, подкожные).
3. Имеется недостаточно данных для того, чтобы определить на каком уровне необходимо поддерживать циркулирующий тестостерон в процессе заместительной терапии с учетом её эффективности и безопасности. На данный момент наших знаний необходимо стремиться поддерживать концентрацию тестостерона в крови на уровне, характерном для мужчин молодого возраста. Важно избегать суперфизиологического уровня тестостерона. Несмотря на желательность поддерживать суточный ритм тестостерона, к этому не надо стремиться при проведении заместительной терапии.
Рекомендация 8.
1. 1 . Алкилзамещенные препараты тестостерона, такие как 17a-метилтестостерон абсолютно противопоказаны, так как они обладают гепатотоксическим действием и поэтому не должны назначаться пациентам.
2. Недостаточно данных к настоящему времени, чтобы рекомендовать проведение заместительной терапии пожилым мужчинам дигидротестостероном, равно как и другими стероидами, такими как дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон сульфат, андростендиол и андростендион.
3. Хорионический гонадотропин (ХГЧ) стимулирует продукцию тестостерона клетками Лейдига, однако у стареющих мужчин этот эффект слабее, чем у молодых. Поскольку недостаточно информации об эффективности и побочных эффектах лечения хорионического гонадотропина у пожилых мужчин, то его использование не рекомендуется для терапии возрастного андрогенного дефицита.
Рекомендация 9.
Улучшение признаков и симптомов дефицита тестостерона должно быть тщательно прослежено и в случае отсутствия положительной динамики, ухудшения состояния пациента, терапия тестостероном должна быть прекращена.
Рекомендация 10.
Ректальное пальпаторное исследование предстательной железы и определение в сыворотке простатического специфического антигена (ПСА) обязательно у мужчин старше 45 лет, равно как определение объема железы, прежде чем будет назначена терапия тестостероном. В первые 12 месяцев лечения состояние простаты исследуется ежеквартально, а затем раз в год. Трансректальная биопсия предстательной железы под контролем ультразвука показана только в том случае, если результаты ректальной пальпации и уровень ПСА в сыворотке указывают на возможную карциному предстательной железы.
Рекомендация 11.
Терапия тестостероном обычно сопровождается повышением настроения и улучшением общего самочувствия. Появление существенных негативных отклонений в поведении больного при лечении тестостероном диктует необходимость модификации дозы препарата или прекращения терапии.
Рекомендация 12.
Полицитемия периодически развивается в процессе лечения тестостероном. Периодическое гематологическое исследование необходимо, например, перед назначением терапии, каждые 3 месяца в течение первого года, а затем один раз в год. Возможно, потребуется изменение дозы препарата.
Рекомендация 13.
Плотность костной ткани увеличивается в процессе заместительной терапии, возможно уменьшение частоты переломов. Поэтому оценка плотности костной ткани желательна с интервалом один раз в 2 года.
Рекомендация 14.
У некоторых пациентов с эректильной дисфункцией и низким уровнем тестостерона, лечение одним тестостероном не приносит положительного результата. В этом случае дополнительно в терапию можно включить ингибиторы фосфодиэстеразы-5. И наоборот, пациенты с эректильной дисфункцией и низким уровнем тестостерона, которые не отвечают положительно на ингибиторы фосфодиэстеразы, требуют включения в терапию дополнительно препаратов тестостерона.
Рекомендация 15.
Пациенты, которым успешно проведена терапия по поводу опухоли предстательной железы и у которых развился клинический гипогонадизм, являются кандидатами на заместительную терапию тестостероном, спустя достаточный срок после завершения лечения опухоли простаты. При этом необходимо исключить наличия остаточной опухоли. Пациент должен быть информирован о возможном риске, равно как о положительных эффектах такой терапии. В этом случае пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Нет надежных аргументов «за и против» данной рекомендации. Врач должен иметь хороший опыт и знания для принятия решения в каждом конкретном случае.
