Еще раз о рисках заместительной терапии андрогенами при возрастном андрогенном дефиците
Эти данные основываются на фактах о гормональной чувствительности рака предстательной железы. Еще 60 лет назад было показано, что подавление секреции тестостерона ведет к регрессу рака предстательной железы. В настоящее время устранение действия андрогенов с помощью блокаторов рецепторов андрогенов, аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, ингибиторов 5 –редуктазы является стандартом лечения пациентов раком предстательной железы.
Общепризнанно, что для развития доброкачественной гиперплазии и рака простаты необходимо присутствие функционирующих яичек, что, однако, не подразумевает прямую корреляцию между уровнем андрогенов и риском возникновения этих заболеваний. Андрогены действительно влияют на развитие, размеры и функциональную активность предстательной железы, ведь предстательная железа атрофируется после кастрации и восстановление функции наблюдается после назначения терапии андрогенами.
Однако в последнее время в ряде исследований была выявлена положительная корреляция низкого уровня свободного тестостерона и развития карциномы (Juenemann K.P 2002; Lungmayr G. 2002).
В исследовании Hoffman MA, DeWolf WC, Morgentaler A. (2000). «Является ли низкий уровень свободного тестостерона маркером поздних стадий рака простаты?» были получены данные о связи низкого уровня свободного тестостерона и наиболее агрессивных проявлений рака простаты.
Гипотеза профессора Анджея Гомулы, Институт андропаузы, Варшава.
Молодой мужчина с высоким уровнем тестостерона в периферической крови не имеет ни гиперплазии, ни рака простаты. Почему же возрастное снижение продукции тестостерона в яичках способствует пролиферации ткани предстательной железы и возникновению карциномы?
Еще в прошлом веке было показано, что аденомэктомия или трансуретральная резекция простаты снижает уровень тестостерона крови. А за счет чего? Ведь яички и надпочечники на месте и продолжают функционировать.
В ткани простаты обнаружены рецепторы лютеинизирующего гормона. А для чего предстательной железе рецепторы, стимулирующие синтез тестостерона?
Почему у пациентов с высоким показателем шкалы Глиссона рака простаты имеется сниженный уровень тестостерона сыворотки крови?
Предполагается, что предстательная железа не только гормонозависимый, но и гормонпродуцирующий орган. Возрастное снижение функционирования клеток Лейдига в яичках индуцирует усиление синтеза тестостерона в предстательной железе. А известно, что концентрация гормона в месте их синтеза в десятки тысяч раз превышает их концентрацию в периферической крови.
Таким образом, огромное количество «местного тестостерона», синтезируемого в железистой части простаты, под влиянием 5-альфа редуктазы преобразуется в дигидротестостерон, а под влиянием ароматазы – в эстрадиол. Тестостерон и дигидротестостерон индуцируют пролиферацию железистой ткани, а эстрадиол способствует усиленной пролиферации стромы простаты. Причем, чем больше доброкачественная гиперплазия, тем больше продуцируется тестостерона, и порочный круг замыкается.
С другой стороны, высокая концентрация «местного тестостерона», приводящая к усилению метаболических процессов и ускорению клеточного обмена, может привести к потере иммунологического контроля и развитию карциномы простаты.
Таким образом, возможно возрастной андрогенный дефицит приводит к индукции синтеза тестостерона в предстательной железе, что проявляется в гиперплазии центральной доли, где тестостерон вырабатывается и очагового рака простаты в области ее капсулы, как эффект его местного высокого уровня.
Подтверждением данной гипотезы является то, что большинство авторитетных работ последнего времени не выявляют связи между высоким уровнем тестостерона и риском рака простаты, не выявляют связи проводимой заместительной гормональной терапии и риском прогрессирования уже имеющейся неоплазии и т.д
В Массачусетском исследовании по изучению старения мужчин было обнаружено, что вариации в уровне гормонов - тестостерона общего, свободного, андростендиона, эстрадиола, дигидротестостерона - только в 11% связаны с риском возникновения рака простаты, в то время как другие факторы - питание и иммунные показатели - в 30% и 40 %, соответственно.
Sih R 1997, Snyder PJ 1999 показали отсутствие четкой корреляции между уровнем тестостерона и развитием карциномы простаты.
E. L. Rhoden, A. Morgentaler (2003) в публикации «Заместительная тестостеронотерапия у мужчин с гипогонадизмом и высокий риск рака предстательной железы: результаты однолетнего исследования у мужчин с простатической интраэпителиальной неоплазией» показали, что терапия тестостероном у мужчин с интраэпителиальной неоплазией не ведет к статистически значимому повышению уровня простатического специфического антигена и не повышает риск возникновения рака предстательной железы. Авторы делают вывод, что наличие у мужчины интраэпителиальной неоплазии не является противопоказанием к проведению андрогенотерапии.
В контексте гипотезы профессора Анджея Гомулы находится и концепция генетического детерминирования развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Показано, что вероятность не только развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы, но и последующей необходимости в хирургическом лечении выше у мужчины с меньшим числом повторов CAG триплетов на андрогенном рецепторе, по сравнению с мужчинами, имеющими большее количество триплетов CAG (Giovannucci et al, 1999). Интересно, что у мужчин с меньшим числом CAG повторов в гене рецептора к андрогенам происходит и более быстрое падение уровня тестостерона с возрастом (Tenover JL, 1998).
Роль полиморфизма андрогенового рецептора показывает взаимосвязь между увеличением размеров предстательной железы у пациентов с гипогонадизмом, получающих терапию андрогенами и числом CAG повторов в гене рецептора к андрогенам. Степень увеличения размеров предстательной железы при терапии андрогенами напрямую коррелировала с числом повтором CAG. У пациентов с числом повторов менее 20 на терапии андрогенами отмечалось увеличение объема предстательной железы более 30 мл, в то время как у пациентов с числом повторов более 20, объем предстательной железы не превышал 30 мл (Zitzmann M, Depenbusch M, Gromoll J, Nieschlag E. 2003). Неслучайно препараты тестостерона с эффектом использовались для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Благодаря большому количеству исследований последнего времени появилась концепция, которая приобретает все больше сторонников, концепция протективного действия андрогенов на предстательную железу. Возможно, своевременная коррекция возрастного андрогенного дефицита уменьшит вероятность возникновения, как доброкачественной гиперплазии предстательной железы, так и рака простаты.
Тем не менее, вопрос безопасности заместительной гормональной терапии остается наиболее острым именно в плане онкологической настороженности по раку предстательной железы.
Регулярное пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое обследование и мониторинг простатоспецифического антигена позволяет вовремя заподозрить возникновение карциномы и выполнить биопсию предстательной железы.
Ниже приводятся некоторые особенности интерпретации ПСА-антигена в процессе наблюдения пациента при проведении заместительной терапии андрогенами:
1. При повышении уровня ПСА более 4 нг/мл заместительную терапию тестостероном прекратить и выполнить биопсию простаты
2. При повышении уровня ПСА более чем на 1 нг/мл в течение первых 6 месяцев заместительной терапии андрогенами или более чем 0,4 нг/мл при дальнейшем мониторинге необходимо терапию прекратить и выполнить биопсию простаты.
3. Если ПСА находится в «серой зоне» (от 4 до 10 мг/мл) необходимо определить уровень свободного ПСА. В норме соотношение ПСА общий / ПСА свободный более 15%
Раковая клетка связывает белок и уменьшает уровень свободного ПСА. Соотношение менее 15% указывает на наличие рака и необходимость биопсии.
4. Если исходно ПСА находится в серой зоне, то прирост ПСА в течение 1 года на 15% является показанием к биопсии
5. При большом объеме доброкачественной гиперплазии предстательной железы необходимо выполнять расчет индивидуальной нормы ПСА.
На каждый 1 грамм доброкачественной гиперплазии предстательной железы допускается в норме 0,03 нг/мл ПСА. Алгоритм вычисления: высчитываем объем только доброкачественной гиперплазии предстательной железы по данным трансректального ультразвукового исследования; полученное значение умножаем на 0,03; полученное произведение суммируем со значением 4. В результате полученная сумма будет являться верхней границей нормы ПСА у данного пациента
6. При нахождении ПСА в серой зоне и при воспалении в предстательной железе необходим курс лечения воспаления и повторный контроль ПСА.
7. При приеме ингибиторов 5-альфа редуктазы в течение 6 месяцев и более – полученное значение ПСА необходимо умножить на 2. Это будет истинным значением ПСА у данного пациента.
