Принципы лечения первичного гипогонадизма и заместительная терапия тестостероном
Заместительная терапия препаратами тестостерона позволяет обеспечить реализацию всех физиологических функций данного гормона и его метаболитов – эстрадиола и дигидротестостерона.
Существуют риски развития осложнений вследствие терапии препаратами тестостерона, поэтому на начальном этапе предпочтительны, коротко действующие препараты (чрескожные, оральные и буккальные). При стабильном физическом состоянии и при отсутствии клинических и лабораторных побочных эффектов от заместительной терапии препаратами короткого действия показан переход на препараты продолжительного действия.
При возрастном андрогеном дефиците, когда риски развития карциномы простаты велики, препараты короткого действия имеют преимущество перед депонированными формами (внутримышечными и подкожными).
Заместительная терапия тестостероном показана мужчинам в течение многих десятилетий.
Основной целью заместительной терапии препаратами тестостерона является:
• снижение симптомов возрастного андрогенного дефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшения выраженности или исчезновения вегето-сосудистых и психических расстройств;
• повышение плотности костной массы (уменьшение выраженности остеопороза), уменьшение выраженности висцерального ожирения, увеличение объема мышечной массы;
• повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня липопротеидов очень низкой плотности и липопротеидов низкой плотности при неизмененном уровне липопротеидов высокой плотности.
Оценка эффективности лечения врожденного первичного и приобретенного первичного гипогонадизма, возникшего в препубертатном или пубертатном периоде затруднены тем, что ощущения пациентов основаны только на их собственном опыте. Уровень тестостерона у таких пациентов всегда низкий и половая функция никогда не бывает адекватной. Поэтому при первом обращении они могут не предъявлять жалобы на ослабление полового влечения и потенции, а после лечения не могут правильно оценить его результаты.
Противопоказания к заместительной терапии препаратами тестостерона.
Абсолютные противопоказания:
1. Рак предстательной железы
2. Рак молочной железы
3. Повышение уровня PSA неясной этиологии;
4. Выраженные симптомы обструкции нижних мочевыводящих путей, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, более 19 баллов по шкале IPSS;
5. Тяжелое течение сердечной недостаточности (III и IV функционального класса).
Относительные противопоказания:
1. синдром ночного апноэ
2. полицитемия (эритроцитоз с гематокритом более 50%)
3. гинекомастия
4. задержка жидкости и отеки
5. нарушение сперматогенеза
Существует мнение о возможности назначения заместительной терапии тестостероном на основе индивидуального подхода к пациентам с низким уровнем тестостерона после радикальной простатэктомии при отсутствии признаков заболевания в течение двух и более лет и при невозможности выявить PSA в крови, однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований такой подход не должен рассматриваться в качестве рекомендации для всех пациентов.
Побочные эффекты заместительной терапии препаратами тестостерона.
При правильно подобранной дозе, когда уровень тестостерона находится в нормальных физиологических пределах, никаких побочных эффектов от проводимой терапии не возникает. В большинстве случаев развитие побочных эффектов связано с передозировкой андрогенных препаратов. К таким побочным эффектам относятся:
1. Полицитемия
2. Резкое усиление полового влечения
3. Приапизм
4. Задержка жидкости и отеки
5. Акне
6. Себорея
7. Андрогенная аллопеция.
В открытых исследованиях у молодых мужчин с гипогонадизмом была показана более низкая частота развития побочных эффектов при заместительной терапии тестостероном.
Классификация препаратов для заместительной терапии андрогенами.
История заместительной андрогенной терапии уходит корнями глубоко в прошлое. Поистине началом заместительной терапии в конце XIX века послужила революционная работа известного физиолога Чарльза Эдуарда Броун-Секара, который на заседании Французского научного общества сообщил о введении себе экстракта тестикул собаки, и о последующем значительном улучшении самочувствия. Эпоху повального увлечения методами омолаживания с помощью экстрактов половых желез животных, а так же трансплантации тестикул сменило забвение, так как, не имея научного обоснования, они не оправдании возложенных на них надежд. Однако уже в 1905 году англичанин Э.Старлин вводит понятие - гормон. Затем почти через тридцать лет немецкие химики описывают структуру мужского полового гормона - тестостерона.
В 1934 году в Германии, компания "Шеринг" выпускает первый препарат тестостерона – Провирон. С тех пор, исследования в эндокринологии не прекращаются.
В настоящий момент представлены разнообразные лекарственные формы тестостерона, имеющие доказанную эффективность и безопасность. Для успешного проведения гормонотерапии врач должен четко представлять особенности фармакокинетики препаратов тестостерона, хотя выбор той или иной формы лекарства зависит от предпочтений пациента.
Все препараты для заместительной терапии тестостероном подразделяются на 5 групп в зависимости от способа введения:
1. Пероральные препараты.
2. Трансдермальные гели и пластыри.
3. Буккальные препараты.
4. Инъекционные препараты.
5. Подкожные импланты.
1. Пероральные препараты для заместительной терапии андрогенами.
Пероральные андрогены по своей химической структуре делятся на 3 группы:
- 17-альфа алкилированные андрогены (флуоксиместерон, метилтестостерон, оксиметолон)
- аналоги дигидротестостерона (местеролон)
- натуральные молекулы тестостерона (тестостерона ундеканоат)
Остаются лидерами продаж в России вследствие чрезвычайно низкой стоимости и наличия наработанных методик лечения. Однако в ряде стран их использование уже запрещено, так как есть основания полагать, что эти препараты не выдержали проверку временем и вынуждены выйти из врачебного обихода.
Использование 17-α-алкилированных производных тестостерона потенциально опасно из-за высокой гепатотоксичности и гепатоканцерогенности. Они способны вызывать холестатическую желтуху, печеночно-клеточный рак и редкое заболевание - пелиоз печени (peliosis hepatis), осложняющийся кровотечением в брюшную полость.
В связи с этим, применение 17-алкилированных производных тестостерона в клинической практике должно быть прекращено.
Аналоги дигидротестостерона.
Местеролон – типичный препарат из этой группы, является химически модифицированным аналогом дигидротестостерона. Он не ароматизируется в эстрогены, поэтому пациентам с ожирением, у которых андрогенодефицитное состояние сопровождается гиперэстрогенемией из-за повышения ароматазной активности в жировой ткани, предпочтительнее назначать данный препарат, однако по сравнению с препаратами других групп он не обладает полным спектром биологических эффектов и достаточной эффективностью.
При повышенной активности фермента ароматазы в печени, также предпочтение следует отдавать препаратам тестостерона, не подвергающимся ароматизации.
В настоящее время нет достаточных оснований для назначения препаратов дигидротестостерона у мужчин с возрастным гипогонадизмом в связи с тем, что дигидротестостерон не обладает всем перечнем свойств тестостерона – свойствами самого тестостерона и эстрадиола.
Натуральная молекула тестостерона – андриол.
Наиболее продвинутым из этой группы препаратов является тестостерона ундеканоат (Андриол). Данный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему в грудной проток, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты - дигидротестостерон и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона.
Имеются данные, что одним из дополнительных эффектов терапии тестостероном ундеконатом является подавление выработки СГСГ в результате прямого андрогенного воздействия на печень.
Безусловным достоинством этого препарата является то, что он минует систему воротной вены и первичное прохождение через печень, что обусловливает отсутствие гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия.
Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3-4 часа, что не позволяет адекватно поддерживать стабильный уровень тестостерона в крови. Такая фармакокинетика тестостерона ундеканоата и особенности его абсорбции определяют необходимость его применения 2-3 раза в сутки одновременно с пищей, богатой жирами, что может представлять некоторые неудобства для пациентов.
Андриол используется в клинической практике в течение более чем 30 лет, является достаточно мягким препаратом и используется в случаях умеренного андрогенного дефицита и гипогонадизма.
2. Трансдермальные андрогены.
Преимуществом трансдермальных андрогенов является возможность быстрого получения физиологических уровней тестостерона в крови в течение всего времени лечения, а также возможность незамедлительного прекращения лечения при возникновении осложнений и побочных эффектов.
Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов (кроме андриола), а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и дигидротестостерона. Однако пока отсутствуют убедительные доказательства того, что имитация физиологической секреции тестостерона ассоциирована с какими- либо объективными клиническими преимуществами перед другими лекарственными формами тестостерона.
Исследования показывают, что 80,9% мужчин, получающих заместительную терапию трансдермальными андрогенами, имели улучшение эректильной функции, по сравнению с 51,3%, получавших внутримышечную терапию, и с 53,2% получавших пероральные средства.
Трансдермальные андрогены делятся на 2 группы:
- трансдермальные гели и кремы (андрогель, тестогель, андрактим, андромен)
- мошоночные (тестодерм) и накожные негенитальные пластыри с тестостероном (андродерм, андропэтч).
Мошоночные и накожные пластыри.
Мошоночные
и накожные пластыри являются весьма эффективным, и некоторые пациенты
считают их наиболее удобным методом лечения. Они дают эффективный
физиологический уровень тестостерона в сыворотке крови. Мошоночные пластыри – это полимерная пленка, содержащая 10 или 15 мг чистого тестостерона, которая должна меняется 1 раз в сутки. После аппликации пластыря тестостерон равномерно доставляется в системный кровоток в течение 24 часов.
Накожные негенитальные пластыри апплицируются на кожу спины, бедра или плеча, подальше от контактных областей. Терапия требует ежевечернего наклеивания одного или двух пластырей.
Существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей.
Во-первых, адсорбция тестостерона через кожу мошонки значительно выше, чем через кожу на других участках тела, поэтому для достижения физиологической концентрации тестостерона в крови нередко приходится удваивать суточная доза тестостерона в накожных негенитальных пластырях по сравнению с мошоночными.
Во-вторых, при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей. Для гелевой формы тестостерона раздражение кожи в месте аппликации не характерно.
Также к недостаткам пластырей является то, что они заметны на коже. Пациент должен наклеивать пластырь на кожу в вечерние часы и носить его в течение как минимум 20 часов.
Трансдермальные гели и кремы.
Трансдермальные гели и кремы в зависимости от характера применяемого андрогена делятся на две группы:
- гели и кремы, содержащие молекулу самого тестостерон
- гели, содержащие молекулу дигидротестостерона
Гель тестостерона – Андрогель.
Андрогель обладает всеми преимуществами пластырей, а местные реакции при использовании геля минимальны. Андрогель содержит 5 г 1% водно-спиртового геля (5 мг тестостерона). Ежедневное нанесение на чистую сухую кожу внутренней поверхности предплечий, плечей или живота, на те участки кожи, которые прикрываются одеждой, обеспечивает равномерную диффузию препарата с поверхности кожи в системный кровоток. Андрогель имеет очень хорошую фармакодинамику. Через 1-2 часа после аппликации геля уровень тестостерона сыворотки достигает физиологических значений и сохраняется в течение 24 часов. Через 2-3 дня с начала лечения происходит насыщение кожи гелем и возникает равновесие между адсорбцией тестостерона и его выведением из организма. Постоянное равномерное высвобождение тестостерона из кожи препятствует значительным колебаниям его уровня в сыворотке крови. Эти данные подтверждены мультицентровым рандомизированным контролируемым исследованием 227 мужчин с гипогонадизмом. Эффективность и безопасность тестостеронового геля в качестве препарата для лечения мужского гипогонадизма убедительно продемонстрирована в четырех клинических исследованиях, включавших 286 пациентов. Активность резорбции тестостерона может варьировать у разных лиц, поэтому доза должна подбираться в соответствии с клиническими эффектами и данными о динамике содержания гормона в сыворотке крови.
Нежелательные эффекты для Андрогеля - это потенциальный риск переноса тестостерона на кожу другого человека (необходимо предупреждать пациента о необходимости закрывать участки кожи, на которые наносится гель, одеждой и мыть эти участки кожи и руки с мылом перед близким контактом с другим человеком)
Дигидротестостерон-гель – Андрактим.
Дигидротестостерон-гель в некоторых странах признан эффективным средством заместительной гормональной терапии. Хотя и неизвестно, создает ли изолированное применение неароматизированного андрогена (каким является дигидротестостерон), такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают и эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как дигидротестостерон вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую системы).
3. Буккальные андрогены.
Буккальные таблетки Стриант 30 мг 3 раза в день
Буккальная таблетка с дозой тестостерона в 30 мг практически полностью абсорбируется в полости рта. Препарат назначается два раза в сутки.
Также как и трансдермальные формы, попадая в системный кровоток, избегает первичного метаболизма в печени. Высвобождается в импульном режиме по типу эндогенного тестостерона, пик в сыворотке крови достигается быстро. Концентрации тестостерона, зафиксированные в крови пациентов после использования препарата, превышают таковые при использовании пластырей и сопоставимы с гелевыми формами.
Отличительной особенностью буккальных таблеток является то, что не требуется титрования дозы.
Буккальный путь введения тестостерона может стать весьма приемлемой альтернативой у пациентов, которым необходима терапия препаратами короткого действия и у которых ранее были отмечены нежелательные кожные реакции при использовании трансдермальных форм андрогенов.
Некоторые пациенты находят такой вариант терапии неудобной. Так как высока вероятность передачи тестостерона партнерше со слюной. При применении буккальных таблеток возможны изменения вкусовых ощущений и раздражение слизистой оболочки десен.
Запас таблеток в стандартной дозе на месяц обходится около $190.30 и примерно $6.34 в день.
4. Инъекционные андрогены.
Инъекционные формы андрогенов подразделяются на 3 группы:
- препараты короткого действия (тестостерона пропионат)
- препараты средней продолжительности действия (тестостерона энантат и ципионат, сустанон)
- препараты продолжительного действия (тестостерона ундеканоат и буциклат)
Тестостерона пропионат является синтетическим аналогом мужского полового гормона и помимо своего специфического андрогенного действия, оказывает влияние на азотный и фосфорный обмен. Вводится внутримышечно 1 раз в 2 суток. Связь с белками плазмы высокая - 90-98%. Метаболизируется в печени, выводится в основном с мочой в виде метаболитов.
Препараты средней продолжительности действия.
Преимуществом данных препаратов является их низкая стоимость и возможность получения высоких концентраций тестостерона в крови.
Однако инъекционные формы тестостерона имеют серьезные недостатки, ограничивающие их применение:
1. Резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаются самими пациентами в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса (эффект “американских горок”).
2. Необходимость в глубоких внутримышечных инъекциях каждые 2-3 недели и зачастую боль в месте инъекции.
3. Отсутствие способности создавать нормальный циркадный ритм концентрации тестостерона (спорный недостаток).
4. Периодически возникающий супрафизиологический уровень тестостерона, а значит и эстрадиола, вследствие активации системы ароматазы, может приводить к развитию гинекомастии.
Тестостерона ципионат и тестостерона энантат - два наиболее известных эфира тестостерона, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Вводятся препараты внутримышечно по 75—100 мг
еженедельно либо от 150 до 250 мг каждые 2 недели.
Смесь эфиров тестостерона (сустанон 250) - в 1 мл раствора содержится тестостерона 250 мг (mixture of esthers) в виде тестостерона пропионата 30 мг, тестостерона фенилпропионата 60 мг, тестостерона изокапроноата 60 мг, тестостерона деканоата 100 мг. Эта смесь четырех тестостеронов вследствие определенной структуры обладает синергичным эффектом. На основании особого взаимодействия действующих химических веществ Сустанон оказывает лучшее воздействие, чем тестостерон энантат, ципионат и пропионат. Сустанон содержит эфиры тестостерона с различной скоростью всасывания и выведения и оказывает свое воздействие на организм уже через день и продолжает быть активным в течение 3-4 недель при однократном введении.
Препараты продолжительного действия.
В последнее время пристальное внимание уделяется тестостерона ундеканоату в форме для внутримышечного введения.
Тестостерон ундеканоат (Небидо) – новая форма тестостерона, позволяющая получить длительное, устойчивое повышение уровня тестостерона в крови. После двух вводных доз 1000 мг препарата с интервалом в 6 недель, последующие инъекции производят каждые 12 недель, что позволяет поддерживать нормальный уровень тестостерона в крови у подавляющего большинства пациентов с гипогонадизмом. Результаты клинических испытаний свидетельствуют о хорошем заместительном эффекте препарата.
Доказано, что внутримышечное введение тестостерона ундеканоата пролонгированного столь же эффективно и надежно, как и применение короткодействующего тестостерона энантата, однако при использовании данного современного препарата удается избежать нежелательных пиков концентрации гормона в плазме крови и ее падений.
Таким образом, при использовании данного препарата, возможно, предотвратить развитие у пациента клинических проявлений, связанных с колебаниями концентраций тестостерона, а также побочных эффектов, обусловленных достижением пиковых концентраций гормона (в частности, повышения гематокрита, характерного при терапии тестостерона энантатом). У препарата не выявлено неожиданных побочных реакций, и обычно он хорошо переносится.
Подкожные импланты.
Подкожная имплантация пеллет, содержащих тестостерон, стала одной из первых методик лечения гипогонадизма у мужчин. С появлением более современных лекарственных форм тестостерона (препаратов пролонгированного действия для внутримышечного введения) они практически утратили свое терапевтическое значение, хотя и до сих пор доступны на рынке, особенно в Англии и Австралии.
Подкожные импланты тестостерона
Тестопел 1200 мг каждые 6 месяцев
Подкожные импланты (пеллеты) тестостерона состоят из чистого гормона, спрессованного в форме цилиндра. Вводится однократно 3-6 цилиндров по 20 мг каждый под местной анестезией с помощью троакара через небольшой разрез 0,5-1,0 см на 5 см выше пупка в субдермальный слой жира передней брюшной стенки живота, препарат обеспечивает равномерное выделение тестостерона в течение 6 месяцев. Имплантация капсулы занимает около 15 минут. Побочные эффекты при таком пути введения тестостерона включают смещение и выталкивание пеллет, образование кровоподтеков и гематом в местах имплантации и инфицирование.
