Лечение гиперпролактинемического синдрома
Независимо от причины возникновения гиперпролактинемии, целью медикаментозного лечения являются снижение и нормализация повышенной секреции пролактина, уменьшение размеров аденомы гипофиза, коррекция гипогонадизма и восстановление зрения и функции черепных нервов в случае их нарушения.
Если гиперпролактинемия связана с приемом лекарственных средств, дальнейшее лечение этими препаратами должно быть прервано. Через 4-5 недель после их отмены восстанавливается нормальный уровень пролактина.
У больных с гиперпролактинемией на фоне гипотиреоза или недостаточности надпочечников заместительная терапия соответствующими гормонами приводит к нормализации секреции пролактина.
В настоящее время применение стимуляторов дофаминовых рецепторов является оптимальным методом лечения гиперпролактинемии. Они используются во всех случаях идиопатического гиперпролактинемического гипогонадизма и в большинстве случаев пролактин-секретирующих опухолей гипофиза.
Медикаментозная терапия дофаминергическими агонистами применяется:
• В качестве первичного метода лечения пациентов с пролактин-секретирующими опухолями
• Для быстрой коррекции неврологических последствий пролактин-секретирующих опухолей больших размеров
• Уменьшение размеров пролактин-секретирующих опухолей с целью облегчения радикальных хирургических вмешательств
• В качестве дополнительного средства у пациентов со смешанными аденомами гипофиза
• При бесплодии, обусловленном повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови
• При идиопатической гиперпролактинемии
Препараты, способные снижать секрецию пролактин, можно разделить на 2 группы: производные алкалоидов спорыньи — эрголиновые и препараты и не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи, — неэрголиновые.
Производные алколоидов спорыньи (эрголиновые)
I. Препараты 2-бромо-альфа-эргокриптина (бромкриптина)
1. Препараты, содержащие 2,5 мг бромкриптина
• Бромкриптин компаний Gedeon Richter и Poli Industria Chimica
• Лактодель компании Amoun
2. Препараты, содержащие 5 мг и 10 мг бромкриптина
• Бромкриптин компании Poli Industria Chimica
3. Препараты, содержащие 2,5 мг бромкриптина мезилата
• Парлодел компании Novartis Farma
• Серокриптин компании Serono
• Апо-бромкриптин компании Apotex
4. Препараты, содержащие 2,5 мг и 10 мг бромкриптина метансульфоната
• Бромэргон компании Lek
II. Препараты 2-бромо-альфа-эргокриптина и 2 бромо-бета-эргокриптина мезилата.
• Абегрин компании ПЭЗ НПО ВИЛАР, московский агроцентр
III. Препараты каберголина.
• Достинекс 0,5 мг компании Pfizer
Производные трициклических бензогуанолинов (неэрголиновые)
I. Препараты хинаголида
• Норпролак
Бромкриптин.
Бромкриптин — первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинике с 1972 г. Помимо снижения секреции пролактина, угнетает его синтез, подавляя транскрипцию соответствующего гена. Уменьшение уровня пролактина начинается через 1—2 часа после приема препарата, достигает максимума через 5-10 часов. При этом концентрация пролактина в крови уменьшается более чем на 80% , причем эта концентрация сохраняется на близком к максимальному уровню в течение 8—12 часов.
Методика назначения.
Лечение бромкриптином начинают с низких доз препарата - 0,625 или 1,25 мг перед сном во время еды, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию. Далее дозировка увеличивается на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня, пока не будет достигнута терапевтическая - 2,5 -7,5 мг в сутки, принимаемая дробно 2—3 раза в день во время еды. Доза подбирается индивидуально под контролем уровня пролактина и при необходимости увеличивается каждые две недели.
Средняя терапевтическая доза бромкриптина составляет от 2,5 до 15 мг в сутки, и в редких случаях доходит до 30 мг в сутки.
Терапевтическая эффективность.
Прием бромкриптина позволяет восстанавливать нормальный уровень пролактина и функцию яичек у пациентов с идиопатической формой гиперпролактинемии или с микропролактиномами в 80—85% случаев.
При макропролактиномах уровень пролактина нормализуется более чем в 60% случаев, а функция яичек восстанавливается более чем у 50% пациентов.
Терапия бромкриптином вызывает дистрофические изменения и некроз в опухолевых клетках, при этом уменьшение размера макропролактином достигается в 70% случаев. Уменьшение размеров опухоли может произойти через 6 недель после начала лечения в результате уменьшения количества клеток опухоли и клеточного некроза, однако, как правило, регресс опухоли отмечается позднее - в течение 12—18 месяцев.
Побочные эффекты.
Из побочных действий препарата на протяжении первых нескольких дней лечения у некоторых пациентов отмечается:
• легкая тошнота или рвота
• головокружения
• слабость, ортостатическая гипотензия и коллапсы
• сонливость, головные боли, спутанности сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации
• запоры
• сухость во рту
• судороги в ногах
• аллергические кожные реакции
При необходимости, тошноту и рвоту на ранних стадиях лечения можно предотвратить приемом периферического антагониста дофамина типа домперидона, который принимается за 1 час до приема бромкриптина.
В первые дни лечения рекомендуется контролировать артериальное давление для предотвращения возникновения ортостатической гипотензии и коллапса.
Обычно возникающие побочные эффекты зависят от дозы препарата. Постепенное увеличение дозы обычно позволяет предотвратить побочные явления. Уменьшение дозы бромкриптина, как правило, улучшает состояние пациентов.
В среднем побочные эффекты могут наблюдаться у 23% больных в течение первых недель терапии.
Абергин.
Абергин обладает более продолжительной пролактин - ингибирующей активностью, обусловленной сочетанием двух эргоалкалоидов. Бета-изомер более липофильный, чем альфа-изомер, и при пероральном приеме он всасывается из кишечника более длительно, чем бромкриптин, поэтому активная концентрация препарата в плазме крови достигается более плавно и более длительно удерживается в тканях и органах.
Побочные действия схожи с таковыми у препаратов бромкриптина, но абергин в меньшей степени обладает гипотоническим действием.
Режим назначения препарата такой же, как и у бромкриптина, средняя дозировка при гиперпролактинемии от 4 до 16 мг в день в 2 -3 приема во время еды. В целом не имеет реальных преимуществ перед бромкриптином.
В случаях индивидуальной непереносимости препаратов бромкриптина, при наличии серьезных побочных эффектов и нечувствительности к бромкриптину (встречается у 5 -17% пациентов) назначаются селективные стимуляторы дофаминовых рецепторов — препараты хинаголина или каберголина.
Хинаголид (норпролак)
Норпролак - является пролонгированным неэрголиновым агонистом дофамина со специфической активностью к Д2-рецепторам. Снижение уровня пролактина в крови появляется через 2 часа после приема препарата, достигает максимума через 4 -6 часов и сохраняется около 24 часов, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток. Период полувыведения исходного вещества после однократного назначения составляет 11,5 часов, при достижении равновесного состояния - 17 часов.
Методика назначения.
Доза препарата устанавливается индивидуально. Начальная доза составляет 0,025 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В течение последующих 3 дней назначают ежедневно в суточной дозе 0,05 мг. С 7-го дня лечения ежедневная суточная доза составляет 0,075 мг. При необходимости проводят дальнейшее постепенное, с интервалами не менее 1 недели, увеличение дозы до достижения оптимального эффекта.
Средняя суточная доза составляет 0,075—0,15 мг. У 1/3 пациентов возникает необходимость в применении суточной дозы 0,3 мг и выше. В этом случае суточную дозу можно повышать ступенчато - на величину от 0,075 мг до 0,15 мг с интервалами не менее 4 недель.
Отмечена лучшая переносимость препаратов хинаголина по сравнению с препаратами бромкриптина.
Каберголин (достинекс).
Достинекс - производное эрголина с селективным (стимуляция Д2-рецепторов лактотрофов гипофиза) и пролонгированным действием, обусловленным персистированием препарата в гипофизе. Снижение уровня пролактина в плазме крови отмечается через 3 часа после приема и сохраняется в течение 7—28 дней.
Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 0,5 - 4 часа, период полувыведения, оцениваемый по скорости выведения с мочой, составляет 79—115 часов. Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 недели после начала приема.
Методика назначения.
Начальная доза препарата - 0,5 мг (1 таблетка) в 2 приема (по 1/2 таблетки 2 раза в неделю) вечером во время еды в течение 4 недель. В последующем проводится контроль уровня пролактина. Далее при необходимости увеличения дозы – шаг ее нарастания по 0,5 мг в неделю с интервалом в 4 недели. Оптимальной является минимально возможная доза, на фоне которой нормализуется уровень пролактина при отсутствии побочных эффектов. Обычно терапевтическая доза составляет 0,5—1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю. При назначении дозы 1 мг в неделю и выше прием препарата следует принимать в 2 или больше приемов в неделю в зависимости от его переносимости.
Побочные эффекты:
• тошнота и рвота
• головная боль
• снижение артериального давления
• головокружение
• боли в животе
• диспепсические явления
• слабость
• запоры
• болезненность молочных желез
• приливы жара к лицу
• депрессия
• парестезии
Обычно эти симптомы умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых 2 недель приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. При отмене достинекса нежелательные явления исчезают в течение нескольких дней.
Особенности медикаментозной терапии дофаминомиметиками.
• Все дофаминомиметики нормализуют или существенно снижают уровень пролактина, одновременно уменьшая размеры опухоли. Однако снижение уровня пролактина под действием этих средств не обязательно сопровождается пропорциональным уменьшением массы опухоли. Резистентность опухоли к агонистам дофамина развивается лишь в редких случаях, поэтому лечение часто продолжают длительно, даже в течение всей жизни. Нередко это позволяет избежать хирургической операции с сопутствующим ей риском гипопитуитаризма.
• Поскольку от 5 до 10% опухолей регрессирует спонтанно, каждые 2 - 3 года следует прекращать лекарственную терапию на срок 1 -3 месяца, чтобы оценить необходимость продолжения терапии. У некоторых пациентов гиперпролактинемия исчезает после нескольких лет лечения.
• За длительный период наблюдения показано, что микроаденомы почти или совсем не увеличиваются в размерах, поэтому пациентам этой группы не требуются частые повторные сканирования. При наличии микропролактиномы динамический контроль магнито-резонансной томографией или компьютерной томографией головного мозга целесообразно проводить 1 раз в год, при макропролактиноме — через 3 -6 месяцев, затем ежегодно. Контролировать уровень пролактина после его нормализации, как при микро -, так и при макропролактиноме необходимо через 3, 6, 12 месяцев, а затем ежегодно.
• Дополнительная терапия препаратами тестостерона не восстанавливает потенцию у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Лечение же, направленное в основном на нормализацию уровня пролактина в сыворотке, может восстановить гипоталамо-гипофизарно-гонадную функцию, обеспечивая секрецию эндогенного тестостерона и позволяя обойтись без введения экзогенных андрогенов. Дополнительная терапия препаратами тестостерона оправдана и, вероятно, будет эффективной только при наличии нормального уровня пролактина, на фоне постоянно сниженного содержания тестостерона в сыворотке крови.
Хирургическое лечение.
В настоящее время аденомэктомия не является методом выбора для лечения пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза.
У пациентов с микроаденомами гипофиза удается произвести селективную транссфеноидальную аденомэктомию, но у 20—50% пациентов в течение 5 лет после операции развивается рецидив гиперпролактинемии. У пациентов с макроаденомами гипофиза даже ближайший нормопролактинемический эффект операции составляет от 10 до 30%.
Показаниями к оперативному лечению пролактин-секретирующих аденом гипофиза являются:
• микроаденомы и макроаденомы гипофиза, рефрактерные к терапии агонистами дофамина - доза бромкриптина более 20 мг/сут, каберголина более 3,5 мг, хинаголида более 0,6 мг
• непереносимость агонистов дофамина
• опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей
• макроаденомы гипофиза со значительным супраселлярным распространением и признаками компрессии хиазмы зрительных нервов.
Успех операции определяется размером опухоли и ее распространением, а также опытом нейрохирурга. Меньшие по размеру аденомы лучше поддаются хирургическому лечению, чем опухоли гипофиза больших размеров.
Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный уровень пролактина в сыворотке крови. Если через 10—15 дней после операции снижение или нормализация уровня пролактина не происходит, можно думать о неполном удалении аденомы гипофиза. В таких случаях показано комбинированное лечение - назначение агонистов дофамина или лучевая терапия.
У пациентов перенесших аденомэктомию по поводу макроаденомы более часто, по сравнению с пациентами с микроаденомами, развивается послеоперационный гипопитуитаризм.
Лучевая терапия.
Положительные эффекты после облучения пролактиномы развиваются постепенно и полный эффект наступает в сроки 12—18 месяцев. В связи с продолжительностью этого вида лечения возможны такие осложнения как некроз мозговой ткани, повреждение зрительных нервов, гипопитуитаризм. Поэтому лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях.
Показаниями для лучевой терапии пролактином являются:
• неэффективность и непереносимость медикаментозной терапии
• большой остаточный объем опухолевой ткани после операции
• наличие противопоказаний к оперативному лечению или отказ больного от хирургического лечения.
Таким образом, лечение гиперпролактинемии требует дифференцированного подхода с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных и включает как монотерапию агонистами дофамина, оперативное вмешательство, или облучение, так и их сочетание в различных вариантах.
К лечению следует подходить строго индивидуально. Поскольку и медикаментозная терапия, и аденомэктомия эффективно снижают уровень пролактина в сыворотке, оба этих метода могут быть использованы для лечения гиперпролактинемии опухолевого генеза.
Препараты, снижающие уровень пролактина, начинают действовать быстро, и назначение именно их предпочитают использовать в качестве начального средства лечения.
Операция, если она выполнена успешно, обладает преимуществом одноразовой процедуры, но может нарушать нормальные функции передней и задней долей гипофиза, вследствие чего у больных, ранее страдавших только гиперпролактинемией, может развиваться транзиторный или постоянный гипопитуитаризм и несахарный диабет.
Медикаментозное и хирургическое лечение не обязательно исключают друг друга. В сложных случаях, когда у больного имеется опухоль больших размеров, может потребоваться применение дофаминомиметиков как до, так и после аденомэктомии.
По материалам монографии Мельниченко Г.А, Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В «Гиперпролактинемия у мужчин и женщин» 2008 год
