Патогенез метаболического синдрома
Попытки установить единственный фактор, ответственный за развитие метаболического синдрома, привели к выделению трёх равноценных компонентов: глюкозо-инсулиновая ассоциация, липидный и гипертензивный компонент.
Абдоминальное ожирение
После тридцатилетнего возраста снижается чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к кортизолу, и возникает компенсаторный гиперкортицизм. Жировая ткань абдоминальной области имеет высокую плотность рецепторов к кортизолу и это предрасполагает к развитию абдоминального типа ожирения. Интенсивный липолиз в интраабдоминальных адипоцитах приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот, которые поступают по воротной вене в печень, а затем в системный кровоток (увеличение происходит в 20-30 раз по сравнению с нормой).
Печень подвергается мощному и постоянному воздействию свободных жирных кислот, что приводит к ее жировой дистрофии, а также к целому ряду организменных метаболических нарушений: к гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, артериальной гипертонии и нарушениями липидного обмена.
Свободные жирные кислоты в печени утилизируются двумя путями. Первый путь метаболизма происходит через активизацию глюконеогенеза, способствуя тем самым увеличению продукции глюкозы и снижению активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора и нарушая транспорт глюкозы внутрь клеток, что приводит к возникновению инсулинорезистентности. Второй путь метаболизма свободных жирных кислот идет через синтез триглицеридов. Возникающая гипертрофия адипоцитов приводит к дальнейшему уменьшению плотности рецепторов к инсулину на их поверхности, тем самым усугубляя инсулинорезистентность.
Как показали исследования последних лет, жировая ткань секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами. В висцеральной жировой ткани секретируются некоторые гормоны (самым изученным из них является лептин), С-реактивный белок и цитокины – фактор некроза опухоли-6, интерлейкины (интерлейкин-1, интерлейкин-6 и др.).
Многие исследователи рассматривают фактор некроза опухоли-6, как медиатор инсулинорезистентности при ожирении. Во многих публикациях отмечены положительная корреляция между экспрессией фактора некроза опухоли-б, индексом массы тела и систолическим артериальным давлением. С другой стороны, снижение продукции фактора некроза опухоли - б и его концентрацией в крови коррелирует с уменьшением массы тела.
Показано, что пропорционально нарастанию массы жировой ткани в крови увеличивается концентрация интерлейкина-6, на 30–40 % превышая его содержание у здоровых лиц и коррелируя с уровнем инсулинорезистентности.
В исследовании Aronson D. и соавт. выявлено линейное возрастание уровня С-реактивного белка при увеличении количества метаболических нарушений и его уменьшение при снижении индекса массы тела. Кроме того, показано, что индекс массы тела, концентрации триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и глюкозы независимо взаимосвязаны с уровнем С-реактивного белка. Florez H. и соавт. выявили также положительную корреляцию уровня С-реактивного белка с окружностью талии и индексом массы тела, однако взаимосвязь инсулинорезистентности и С-реактивного белка обнаружена только у мужчин. На сегодняшний день не подвергается сомнению, что С-реактивный белок является независимым предиктором кардиоваскулярных заболеваний, причем вероятность кардиоваскулярных событий была наибольшей у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, имевших средний или высокий уровень С-реактивного белка .
Гормон лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. Лептин является стимулятором центра насыщения. В печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы. Показана не зависящая от индекса массы тела положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью.
Инсулинорезистентность
Одним из основных моментов формирования метаболического синдрома является инсулинорезистентность, которая запускает порочный круг симптомов, приводящих к появлению тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, мозгового инсульта и недостаточности кровообращения), а также возрастного андрогенного дефицита и органической эректильной дисфункции.
Известно, что действие инсулина в организме направлено на накопление структурных и энергетических материалов в клетках и тканях. Инсулин стимулирует образование гликогена, синтез жиров и белка, способствует накоплению ионов натрия и калия внутри клеток. Наиболее чувствительными к действию инсулина являются мышечная ткань, печень и жировая ткань.
Развитию инсулинорезистентности способствуют как генетические факторы (дефекты инсулиновых рецепторов или пострецепторные дефекты), так и влияние внешних факторов, среди которых в первую очередь следует выделить формирование ожирения (особенно андроидного) и понижение обьемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры в результате их вазоконстрикции, что увеличивает путь диффузии глюкозы к клеткам. В свою очередь, данные нарушения могут быть обусловлены гиподинамией, гиперкалорийным питанием, повышением активности симпатической нервной системы (частые стрессы) – всем, что объединяют в литературе под понятием «западный образ жизни».
При наличии инсулинорезистентности B-клетки островкового аппарата поджелудочной железы увеличивают синтез и секрецию инсулина, чтобы компенсировать нарушение чувствительности к нему и сохранить нормальную толерантность к глюкозе.
Гиперинсулинемия вызывает активизацию симпатической нервной системы, которая последовательно влечет за собой патологическую вазоконстрикцию, и дальнейшее уменьшение объемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры, что является причиной прогрессирования инсулинорезистентности и дальнейшего роста гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия нарастает по мере развития инсулинорезистентности. Этот процесс продолжается до тех пор, пока поджелудочная железа сохраняет способность к увеличению секреции инсулина. Но, начиная с определенного момента, секреция инсулина оказывается уже недостаточной для поддержания нормальной толерантности тканей к глюкозе, и развивается состояние нарушения толерантности к глюкозе. По мере дальнейшего его развития, клетки островкового аппарата поджелудочной железы истощаются, их декомпенсация нарастает, соответственно, концентрация инсулина в плазме крови начинает падать уже и натощак, и возникает сахарный диабет.
Дислипидемия
Инсулин регулирует скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности печенью.
При повышении его концентрации происходит рост синтеза данных липопротеинов, так как в условиях гиперинсулинемии глюкоза метаболизируется в жирные кислоты.
При наличии инсулинорезистентности липопротеинлипаза, фермент регулирующий элиминацию жирных кислот, оказывается резистентной к влиянию инсулина, и поэтому их элиминация замедляется. Рост синтеза и замедление элиминации жирных кислот приводят к повышению концентрации липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов в плазме крови. Понижение активности липопротеинлипазы сопровождается понижением содержания липопротеинов высокой плотности, так как они образуются в организме в процессе гидролиза липопротеидов очень низкой плотности. Более того, показано, что гиперинсулинемия непосредственно способствует катаболизму липопротеинов высокой плотности. Таким образом, развитие иммунорезистентности и гиперинсулинемии сопровождается развитием дислипидемии, характеризующейся повышением концентрации липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов и понижением концентрации липопротеинов высокой плотности в плазме крови. Данная дислипидемия является атерогенной.
Артериальная гипертензия
Как показал Kalle Suoula (университет Тампере, Финляндия), метаболический синдром достоверно коррелирует с повышенной жёсткостью артериальной стенки. По данным регрессионного анализа, артериальное давление, возраст, окружность талии, уровень глюкозы натощак независимо предсказывали увеличение артериальной жёсткости у лиц среднего и старшего возраста. Через 10-20 лет после формирования метаболического синдрома возникает атеросклероз, а ещё через 10-20 лет возможен инфаркт и инсульт.
Так как центральная нервная система и почки сохраняют чувствительность к инсулину, то в условиях гиперинсулинемии происходит активация симпатической нервной системы и повышения сосудистого тонуса. В условиях симпатикотонии увеличивается фильтрация глюкозы клубочками почек, что приводит к усилению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах нефрона, в результате происходит задержка жидкости и электролитов, часть из которых остаётся в сосудистой стенке. Прямое действие инсулина в условиях гиперинсулинемии также способствует уменьшению внутриклеточного калия и повышению кальция и натрия. В этих условиях чувствительность сосудистой стенки к прессорным воздействиям катехоламинов значительно возрастает. Все это приводит к прогрессированию артериальной гипертонии.
Инсулин также усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов при концентрации иммунореактивного инсулина в крови более 12,7 мкЕД/мл. Кроме того, инсулин увеличивает активность рецепторов липопротеинов низкой плотности и синтез эндогенного холестерина в клетках сосудистой стенки, а также коллагена - одного из основных составляющих атеросклеротического повреждения. Являясь фактором роста инсулин стимулирует образование и других веществ с подобным действием, например инсулиноподобных факторов роста-1 и -2.
Все факторы повышения общего периферического сосудистого сопротивления приводят к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Открытие тканевого компонента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы способствовало пониманию механизма стимуляции резистивных сосудов в скелетной мускулатуре. Тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система функционирует независимо от уровня циркулирующего в плазме ренина и приводит к стимуляции липогенеза и накоплению липидов в адипоцитах. С увеличением массы жировой ткани возможно развитие системного действия тканевого ангиотензина II.
Также при синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов, нарушается синтез окиси азота в сосудистой стенке, являющегося мощным вазодилататором. Окись азота оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает перекисное окисление липидов, т.е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов, что и подтверждено многочисленными исследованиями.
Нарушения фибринолитической активности крови
Гиперинсулинемия при метаболическом синдроме способствует нарушению фибринолитической активности крови через механизм синтеза в висцеральной жировой ткани ингибитора активатора плазминогена-1, который замедляет скорость расщепления фибрина - один из механизмов нарушения гомеостаза при метаболическом синдроме. Выявлена положительная корреляция концентрации фибриногена и ингибитора активатора плазминогена - 1 с индексом массы тела и отношением объемов талии и бедер. Показано также, что уменьшение массы висцерального жира сопровождается снижением уровня ингибитора активатора плазминогена-1. В условиях инсулинорезистентности повышается адгезивная и агрегационная способность тромбоцитов крови, что является одним из важных пусковых механизмов каскада гемореологических нарушений, способствующих тромбообразованию и нарушению микроциркуляции.
Гиперурикемия и подагра
В 1967 г. Myers A. на популяции из 6000 человек показал, что существует прямая корреляция лишнего веса с частотой выявления гиперурикемии и развитием коронарных болезней. Обнаружено уменьшение экскреции уратов при эугликемической гиперинсулинемии за счет усиления реабсорбции не только натрия, хлоридов и гидрокарбонатов, но и органических анионов, к которым относятся и ураты. Этот механизм, по–видимому, и является главным патогенетическим моментом в формировании, как хронической неконтролируемой подагры, так и артериальной гипертензии. Ведь частота гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при подагре достигает 95% и 76% соответственно. В сообщении ВОЗ 2000 года ожирение сравнивалось с эпидемией, а подагра отмечена среди других заболеваний (наряду с коронарными болезнями, гипертензией, инсультом, сахарным диабетом и т.д.), сопровождающихся ожирением. Engelhardt и Wagner (1950 г.) – назвали ожирение интегральной частью триады, остальными составляющими которой являются подагра и диабет.
