Место заместительной терапии тестостероном в лечении метаболического синдрома
Эти данные позволяют предположить, что заместитель¬ная терапия тестостероном обладает протективным влиянием в отношении метаболического синдрома.
Доказано, что заместительная терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом и метаболическим синдромом оказывает положительное влияние на регуляторные эффекты инсулина, артериальное давление, способствует замедлению прогрессирования компонентов метаболического синдрома - атеросклероза, сахарного диабета, дислипидемии и ожирения.
Muller M и соавторы, 2005 в популяционном исследовании 400 здоровых мужчин в возра¬сте от 40 до 80 лет выявили обратную взаимосвязь между уровнями тестостерона, глобулином связывающим половые гормоны и метаболиче¬ским синдромом, а также инсулинорезистентностью и показали, что при увеличении уровня общего тестостерона на 1 единицу (одно стандартное отклонение или 5,3 нмоль/л) риск метаболического синдрома снижался на 57%. Стойкая ассоциация гипогонадизма и метаболического синдрома у мужчин предопределяет необходимость включения исследования андрогенного статуса в стандарты обследования пациентов с метаболическим синдромом. Причем дефицит андрогенов при метаболическом синдроме может быть как самостоятельным заболеванием, связанным с естественными процессами старения, так и следствием нарушений в рамках этого синдрома, приводящих к дефектам синтеза, транспорта или действия тестостерона в органах мишенях. Но как в случае чистого возрастного андрогенного дефицита, так и в случае, когда андрогенная недостаточность является компонентом метаболического синдрома, заместительная терапия тестостероном показана, и она будет являться патогенетической.
Задачи заместительной терапии тестостероном при метаболическом синдроме.
1. Устранение всех симптомов гипогонадизма.
2. Облегчение коррекции всех компонентов метаболического синдрома.
Заместительная терапия тестостероном может быть назначена кратковременно совместно с сахароснижающей терапией и препаратами для лечения ожирения с целью быстрейшего достижения эффекта. Причем в последующем на фоне компенсации сахарного диабета и снижения веса тела уровень тестостерона повышается у большинства пациентов.
В то же время такая терапия может быть долговременной, поскольку полной компенсации углеводного обмена, нормализации массы тела, устранения причин снижения чувствительности к инсулину в реальной клинической практике добиться сложно.
В настоящее время такой подход является абсолютно оправданным, так как, заместительная терапия тестостероном при отсутствии противопоказаний считается безопасной, хорошо переносимой и высокоэффективной.
Влияние заместительной терапии тестостероном на течение составляющих метаболического синдрома.
Заместительная терапия тестостероном положительно влияет на терапию по снижению жировой и увеличению мышечной массы.
Накоплено большое число работ, свидетельствующих об эффективности терапии тестостероном при сахарном диабете типа 2 в виде снижения уровня гликированного гемоглобина, гликемии (Калинченко, 2006). По другим данным, трехмесячная заместительная терапия препаратами тестостерона улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровни гликированного гемоглобина, гликемии натощак и общего холестерина, а также уменьшает окружность талии. Аналогичные результаты были получены Liu P.Y. и соавт. на фоне лечения хорионическим гонадотропином.
Кроме того, в большинстве случаев отмечается положительная динамика по снижению атерогенных липидов, улучшение течения атеросклеротических поражений сосудов сердца, стойкое снижение артериального давления (Makhsida, 2005; Shabsigh, 2005; Malkin, 2005).
В различных международных исследованиях продемонстрировано положительное влияние при назначении заместительной терапии препаратами тестостерона на все составляющие сердечно-сосудистых факторов риска. Тестостерон расширяет коронарные артерии, что может улучшать перфузию миокарда у мужчин со стабильной стенокардией напряжения. Это происходит за счет прямого влияния тестостерона на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Заместительная терапия тестостероном также помогает уменьшить кардиальные симптомы, такие как стенокардия и ишемия, индуцированные физической нагрузкой.
Проведенное в Китае с 2002 по 2004 г. исследование показало, что уровень свободного тестостерона статистически значимо ниже у мужчин с атеросклерозом (p < 0,01), в то время как уровни С-реактивного белка, интерлейкина -6, интерлейкина -8, а также маркеров sICAM-1 (soluble intracellular adhesion molecule-1) и sVCAM-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1) достоверно выше, при этом корреляционный анализ продемонстрировал сильную отрицательную взаимосвязь уровней свободного тестостерона и этих маркеров.
Согласно экспериментальным данным (Araneo и соавт., 1991; Gornstein и соавт., 1999; Hatakeyama и соавт., 2002 и др.), уровни маркеров воспаления (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, интерлейкин-1, интерферона-γ) при введении андрогенов (тестостерона, дигидротестостерона и дигидроэпиандростерона) снижаются.
В исследованиях Malkin C.J. и соавт. было продемонстрировано положительное влияние заместительной терапии эфирами тестостерона в отношении маркеров воспаления. При этом уровни провоспалительных цитокинов – фактор некроза опухоли -α на фоне лечения достоверно снижались, а концентрация противовоспалительного маркера интерлейкина-10, напротив, повышалась.
Таким образом, низкая концентрация свободного тестостерона, приводя к повышению маркеров воспаления, может, очевидно, способствовать развитию и прогрессированию ожирения и атеросклероза. Исходя из этого, можно предположить, что нормализация уровня тестостерона будет способствовать регрессу метаболических нарушений не только за счет усиления липолиза, повышения физической активности, возрастания чувствительности тканей к инсулину, но также и посредством подавления воспалительного ответа.
Лечение гипогонадизма у пациентов с метаболическим синдромом.
Заместительная терапия тестостероном назначается различными способами в зависимости от предпочтений пациента, с учетом возможных клинических рисков и стоимости препарата. Все лекарственные формы тестостерона уже через несколько часов способствуют повышению уровня тестостерона в крови. Однако стоит отметить, что согласно рекомендациям большинства международных обществ (ISSAM, EUA), при заместительной терапии возрастного андрогенодефицита препаратами выбора являются неинвазивные формы короткого действия — трансдермальные гели, особенно для проведения заместительной терапии тестостероном у пациентов с сахарным диабетом типа 2, метаболическим синдромом и ожирением (Калинченко С.Ю). Эти препараты хорошо сочетаются с традиционной терапией метаболического синдрома, а именно с препаратами, снижающими поступление калорий в организм (сибутрамин, орлистат), сахаропонижающими препаратами, в том числе — с инсулинотерапией, а также гипотензивной и гиполипидемической терапией, что также позволяет использовать их в комплексном лечении метаболического синдрома.
Использование эфиров тестостерона (Сустанон 250) и тестостерона ундеканоата (Андриол) у пациентов с метаболическим синдромом и с исходно низким уровнем тестостерона вызвал следующий эффект: у 95% пациентов нормализовались показатели общего и свободного тестостерона, однако усиление либидо отмечали только 78,57% из них.
Целью проведения заместительной терапии тестостероном, как уже отмечалось, является достижение концентрацией тестостерона в крови средненормальных значений (15-25 нмоль/л). В зависимости от лекарственной формы контроль за уровнем тестостерона можно проводить через 7-10 дней (гели, таблетированные или инъекционные) или 3 месяцев (при использовании пролонгированных инъекционных форм) от момента начала терапии. Через 3 месяца целесообразно исследовать уровень ПСА и оценить состояние предстательной железы. Через 3-6 месяцев от начала терапии представляется возможным проведение оценки липидных параметров плазмы, влияния терапии на параметры углеводного обмена (в случаях сахарного диабета), заметно умеренное повышение уровня гематокрита и эритроцитов. Становятся заметными изменения, проявляющиеся уменьшением жировой массы, при увеличении физической активности - рост мышечной массы пациентов. Через 1 год терапии целесообразно оценить динамику костной массы.
Лечение составляющих метаболического синдрома с учетом наличия гипогонадизма и эректильной дисфункции.
Комплексное лечение метаболического синдрома должно в итоге стремиться к удовлетворению критериев компенсации метаболического синдрома.
Добиться выраженного снижения веса у мужчин без применения фармакотерапии, направленной на снижение веса достаточно сложно. Так, сравнение результатов шестимесячного курса лечения ожирения показало гораздо лучшие результаты в группе мужчин, получающих сибутрамин (препарат Меридиа в дозе 15 мг Abbott, США). Меридиа (сибутрамин) - ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, что обуславливает его двойной механизм действия - увеличение чувства насыщения и активация процессов метаболизма в организме. Увеличение чувства насыщения достигается за счет пролонгации действия нейротрансмиттеров головного мозга, регулирующих аппетит. Активация скорости метаболизма обусловлена усилением процессов термогенеза. Ингибитор желудочно-кишечных липаз - орлистат (Ксеникал, F.Hoffman- La Roche, Швейцария) принимается по стандартной схеме по 120 мг 3 раза в сутки во время еды. В исследованиях проведенных Мазо ЕБ и Гамидовым СИ 2007 г была обнаружена обратная связь между динамикой индекса массы тела и показателями эректильной функции по анкете МИЭФ - со снижением веса улучшалась эректильная функция. Причем прием орлистата достоверно не влиял на показатели эректильной функции, тогда как прием сибутрамина вызвал прирост количества баллов эректильной функции по шкале МИЭФ значимо больше, чем у пациентов, не принимавших данный препарат.
Для коррекции артериальной гипертонии у пациентов с метаболическим синдромом, андрогенным дефицитом и эректильной дисфункцией используются ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и селективные бета - адреноблокаторы. Необходимо исключить тиазидные диуретики и неселективные бета-адреноблокаторы. Учитывая, что прием нитратов является противопоказанием к назначению высокоэффективных препаратов для лечения эректильной дисфункции - ингибиторов ФДЭ 5 типа, необходимо по возможности заменить их препаратами из других групп, например антагонистами кальциевых каналов и/или селективными бета-адреноблокаторами.
При определении тактики лечения нарушений липидного обмена необходимо ориентироваться на степень выраженности гиперхолестеринемии. При незначительной и умеренной гиперхолестеринемии возможно назначение только диетотерапии на 3 месяца. Если это не приводит к нормализации липидного метаболизма, пациентам необходимо назначить гиполипидемические средства, лучше из группы статинов. Пациентам, имевшим тяжелую гиперхолестеринемию, одновременно с диетическими рекомендациями следует сразу назначить статины.
В исследованиях проведенных Мазо ЕБ и Гамидовым СИ 2007 г, увеличение показателей эректильной функции по данным анкеты МИЭФ обратно коррелировало с динамикой концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и показателей коэффициента атерогенности. Повышение концентрации липопротеидов высокой плотности, напротив, сопровождалось увеличением количества баллов эректильной функции по анкете МИЭФ. Несмотря на то, что по некоторым литературным данным, сами статины могут вызывать эректильную дисфункцию, использование их для коррекции нарушения липидного обмена у пациентов с эректильной дисфункцией не должно вызывать опасения. Во-первых, эти пациенты до начала приема этих препаратов уже имеют эректильную дисфункцию, а во-вторых, коррекция липидного обмена у данной категории пациентов проводится на фоне приема специальных препаратов для лечения эректильной дисфункции. Другими словами, пока пациенты получают препараты для лечения эректильной дисфункции, прием статинов нормализует липидный обмен.
Для коррекции углеводного обмена пациентам с сахарным диабетом 2 типа и инсулинорезистентностью рекомендовали гипогликемическую и гиполипидемическую диетотерапию. Кроме этого, всем пациентам с инсулинорезистентностью для повышения чувствительности тканей к инсулину необходим препарат из группы бигуанидов - метформин (Сиофор 500, Berlin-Chemie, Германия). При его недостаточной эффективности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа дополнительно могут быть использованы производные сульфанилмочевины – гликлазид (Диабетон МВ, Laboratoires SERVIER, Франция) или глибенкламид (Маннинил, Berlin-Chemie, Германия).
Исследования, проведенные Мазо ЕБ и Гамидовым СИ 2007 г., показали наличие обратной связи между изменением уровня сахара крови и количеством баллов эректильной функции по анкете МИЭФ. Увеличение показателей эректильной функции МИЭФ на фоне коррекции углеводного обмена можно связать с одновременной нормализацией липидного профиля, что в свою очередь приводило к улучшению эндотелиальной функции.
Лечение эректильной дисфункции у пациентов с метаболическим синдромом.
Эректильная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом носит смешанный характер преимущественно васкулогенного и андрогендефицитного генеза, а при наличии периферической полинейропатии, развивающейся при сахаром диабете, и с нейрогенным компонентом. Поэтому и тактика лечения эректильной дисфункции определяется характером и степенью выявленных нарушений.
В исследовании проведенном Мазо ЕБ и Гамидовым СИ 2007 г, оценивалась эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.
Эффективность силденафила в группе пациентов с эректильной дисфункцией и метаболическим синдромом была достоверно ниже, чем в группе пациентов без метаболического синдрома. Кроме того, пациенты с метаболическим синдромом в два раза чаще принимали силденафил в максимальной дозе 100 мг.
Среди пациентов с метаболическим синдромом эффективность варденафила составила 78,15%, примерно такие же результаты были получены в группе пациентов без метаболического синдрома. Однако при наличии метаболического синдрома пациенты почти в два раза чаще использовали варденафил в дозе 20 мг.
Эффективность тадалафила у пациентов с метаболическим синдромом была ниже, чем у других препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и составила 63,45%.
Наличие DD генотипа полиморфизма гена АПФ (I/D) сопровождалось снижением эффективности силденафила и тадалафила. В отличие от силденафила и тадалафила, общая эффективность варденафила при разных генотипах не имела достоверных различий. Однако как показывают результаты, при DD генотипах больше половины пациентов принимали варденафил и силденафил в максимальной дозе.
