Физиология репродуктивной системы
При решении проблемы бесплодия чрезвычайно важно рассматривать супружескую пару, как единое целое, чтобы обеспечить одновременное обследование и лечение обоих супругов. Чем длительнее период бесплодия, тем ниже шансы супружеской пары на достижение положительного результата. Многие семьи начинают переживать уже после нескольких месяцев ненаступления беременности. В таких случаях не стоит рекомендовать продолжать ожидать наступления беременности без обследования мужа. Начальные этапы обследования мужчины должны проводиться всякий раз, когда пациенты обращаются с основной жалобой на бесплодие. Такое обследование должно быть быстрым, неинвазивным и недорогим.
Ось гипоталамус-гипофиз-яички
Гипоталамус - главный интегративный центр репродуктивной системы у мужчин. Получая информацию от центральной нервной системы и яичек, гипоталамус регулирует образование и секрецию гонадотропин-рилизинг гормона. Нейротрансмиттеры и нейропептиды оказывают как ингибирующее, так и стимулирующее влияние на гипоталамус. Гонадотропин-рилизинг гормон секретируется гипоталамусом в пульсирующем режиме, что является необходимым звеном стимуляции синтеза и секреции обоих гонадотропинов гипофиза – лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормон образуются в передней доле гипофиза и секретируются в импульсном режиме в ответ на пульсирующую продукцию гонадотропин-рилизинг гормона. В яичках лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормон связываются со специфическими рецепторами на клетках Лейдига и Сертоли.
Тестостерон, гормон секретирующийся клетками Лейдига яичка, является главным ингибитором секреции лютеинизирующего гормона гипофиза у мужчин. В периферических тканях тестостерон может превращаться в более мощный андроген дигидротестостерон или в мощный эстроген - эстрадиол. Образующиеся андрогены и эстрогены независимо друг от друга ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона.
Продукция фолликулостимулирующего гормона регулируется по механизму обратной связи ингибином В, образующимся в клетках Сертоли. Ухудшение сперматогенеза и уменьшение образования ингибина В, вследствие нарушения функций клеток Сертоли, по механизму отрицательной обратной связи приводит к увеличению секреции фолликулостимулирующего гормона. Изолированное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона - важный маркер неблагополучного состояния семенной ткани яичек.
Говоря о маркерах функции клеток Сертоли, нельзя не упомянуть об антимюллеровом гормоне. Это вещество также синтезируется в клетках Сертоли и во внутриутробном периоде ингибирует развитие мюллеровских протоков – зачатков женских половых органов. При недостаточности этого гормона развивается ложный мужской гермафродитизм, а при стертых формах двухсторонний крипторхизм и мужское бесплодие. У взрослого человека определяются остаточные уровни этого гормона. Оценка уровня антимюллерова гормона – важный показатель функции яичек.
Секреция пролактина также имеет сложную взаимосвязь с гонадотропными гормонами гипофиза. У мужчин с гиперпролактинемией повышенный уровень пролактина оказывает ингибирующее влияние на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона.
Семенные канальцы
Семенные канальцы содержат клетки герминогенного эпителия на разных стадиях созревания, а также поддерживающие их клетки Сертоли. Семенные канальцы составляют до 85-90% объема яичек. Клетки Сертоли представляют собой постоянную популяцию неделящихся клеток микроокружения. Они расположены на базальной мембране семенных канальцев и соединены между собой плотными соединениями. Эти плотные соединения клеток Сертоли вместе с тесно взаимосвязанными между собой мышечными клетками перитубулярного пространства, как пазлы между собой, формируют гемато-тестикулярный барьер. Функциональное значение гемато-тестикулярного барьера заключается в создании уникального микроокружения, необходимого для обеспечения сперматогенеза, и поддержании иммунологической изолированности яичка. Такая изоляция очень важна, так как образование сперматозоидов происходит с периода полового созревания, что намного позже становления функции самораспознавания иммунной системы. Если бы образование сперматозоидов не было иммунологически защищено, то дифференцирующиеся клетки распознавались бы иммунной системой, как чужеродные, и уничтожались бы. Клетки Сертоли участвуют, как в обеспечении питания развивающихся клеток сперматогенеза, так и в фагоцитозе погибших клеток. Сперматогонии и молодые сперматоциты расположены в семенных канальцах ближе к базальной мембране и по мере созревания перемещаются в более верхние слои, вглубь просвета канальцев.
Сперматогенные клетки располагаются в семенных канальцах строго определенным образом. Сперматогонии лежат непосредственно над базальной мембраной, а в направлении просвета канальцев последовательно располагаются первичные сперматоциты, вторичные сперматоциты и сперматиды. Выделяют 13 различных типов клеток герминогенного эпителия, представляющие разные стадии созревания сперматозоидов.
Сперматогенез
Гормональная регуляция сперматогенеза
Между двумя отдельными частями яичка - семенными канальцами и окружающей их межуточной тканью - существует тесная структурная и функциональная связь. Лютеинизирующий гормон гипофиза влияет на сперматогенез, косвенным образом, стимулируя продукцию тестостерона. Клетки-мишени фолликулостимулирующего гормона - клетки Сертоли. Таким образом, тестостерон и фолликулостимулирующий гормон - гормоны, напрямую влияющие на эпителий семенных канальцев. Андроген-связывающий белок, образующийся клетками Сертоли и участвующий во внутриклеточном транспорте тестостерона, может играть роль резервуара тестостерона внутри семенных канальцев в дополнение к тестостерону, поступающему из яичек в канальцы придатка яичка. Близкое взаимное расположение клеток Лейдига и семенных канальцев, а также образование клетками Сертоли андроген-связывающего глобулина, поддерживает высокую концентрацию тестостерона в микросреде дифференцирующихся клеток сперматогенеза. Гормональные изменения, необходимые для запуска сперматогенеза, происходят независимо от процесса поддержания сперматогенеза. Для поддержания сперматогенеза, например, при выключении гипофиза, необходим только тестостерон. Однако если функция семенного эпителия выключилась в результате отсутствия тестостерона, то для повторного запуска сперматогенеза требуются как фолликулостимулирующий гормон, так и тестостерон.
Транспорт - созревание - хранение сперматозоидов.
Хотя, образование сперматозоидов происходит в яичке, процессы созревания, хранения и транспорта сперматозоидов обеспечиваются придатком яичка (эпидидимусом). Сперматозоиды, находящиеся в семенных канальцах яичка, неподвижны и неспособны к оплодотворению. Их созревание завершается вне яичка в протоках придатка. Извитые семенные канальцы яичка заканчиваются сетью яичка, которое в свою очередь формирует выносящие канальцы. По этим выносящим канальцам тестикулярная жидкость и сперматозоиды поступают из яичка в головку эпидидимуса. Придаток яичка или эпидидимус имеет головку, тело и хвост и состоит из единственного, сильно извитого протока, длина которого составляет около 5-6 метров. Хотя, продолжительность транспорта по протоку эпидидимуса изменяется в зависимости от возраста и половой активности мужчины, в среднем это время составляет 4 дня. Именно в период созревания в головке и теле эпидидимуса сперматозоиды приобретают все увеличивающуюся подвижность и способность к оплодотворению яйцеклетки.
Помимо созревания сперматозоидов, придаток яичка выполняет роль "хранилища" или резервуара мужских половых клеток. Подсчитано, что внеяичковый резервуар спермы содержит около 440 млн. сперматозоидов, более 50% которых заключено в хвостовой части эпидидимуса. Из хвоста придатка яичка сперматозоиды поступают в семявыносящий проток, представляющий собой мышечную трубочку длиной 30-35см. Содержимое семявыносящего протока благодаря перистальтическим сокращениям стенки протока поступает в семявыбрасывающий канал и далее посредством эмиссии и эякуляции в уретру. Во время эмиссии секрет семенных пузырьков и простаты поступает в задний отдел уретры. Эякуляторные сокращения семявыбрасывающего протока и мышц шейки мочевого пузыря находятся под контролем симпатической нервной системы.
Во время эякуляции мышцы шейки мочевого пузыря сокращаются, и наружный сфинктер расслабляется, а сперма продвигается по уретре благодаря ритмичным сокращениям промежностных и бульбоуретральных мышц. Установлено, что первая порция эякулята включает небольшой объем жидкости из семявыносящего протока, но содержит большое количество сперматозоидов. Основной объем семенной жидкости образуется в семенных пузырьках и в меньшем количестве — в простате. Семенные пузырьки обеспечивают питательный субстрат спермы - фруктозу, а также простагландины и коагулирующие вещества. Общепризнанная функция семенной плазмы это создание буфера в кислой среде влагалища. Сгусток, сформированный спермой после эякуляции, разжижается в течение 20-30 минут под влиянием протеолитических ферментов простаты. Секрет простаты также добавляет в семенную жидкость ионы цинка, фосфолипиды, спермин, фосфатазу. Первая порция эякулята характеризуется максимальным содержанием сперматозоидов и секрета предстательной железы, в то время как вторая порция представлена, прежде всего, секретом семенных пузырьков и содержит меньшее количество сперматозоидов.
Как правило, оплодотворение происходит в маточных трубах в период после овуляции. В середине менструального цикла происходят изменения цервикальной слизи - ее количество увеличивается, она становится более растяжимой и водянистой. Создаются благоприятные условия для проникновения сперматозоидов в полость матки и условия, защищающие сперматозоиды от высокой кислотности содержимого влагалища. Для осуществления оплодотворения внутри женского репродуктивного тракта сперматозоиды претерпевают физиологические изменения, известные как процесс капацитации. При взаимодействии с яйцеклеткой у сперматозоида возникает новый тип движения, называемый гиперактивной подвижностью. Одновременно сперматозоид претерпевает морфологические изменения, называемые акросомальной реакцией, заключающейся в освобождении ферментов растворяющих венечную оболочку яйцеклетки и обнажении структур сперматозоида. В результате этих изменений сперматозоид становится способен добраться до яйцеклетки, пройти сквозь несколько слоев ее оболочки и войти внутрь ооплазмы.
После того как интактный капацитированный сперматозоид пенетрирует яйценосный бугорок из фолликулярных клеток(1), он вступает в контакт с прозрачной зоной (2), которая инициирует акросомную реакцию на своей поверхности (3). После этой реакции сперматозоид пенетрирует вещество прозрачной зоны(4) и околожелточное пространство. Контакт сперматозоида с желтком (5) индуцирует на желточной мембране кальцийзависимые электрические разряды и высвобождение активирующих факторов, способствующих миграции кортикальных гранул к поверхности яйцеклетки, откуда их содержимое выделяется в околожелточное пространство (6) и диффундирует к прозрачной зоне. Вещество зоны при этом меняется таким образом, что последующие сперматозоиды уже не могут связываться с ним – «блокада полиспермии на уровне зоны» (7). Мембраны кортикальных гранул формируют мембрану яйцеклетки и блокируют проникновение в желточный мешок других «отреагировавших» сперматозоидов, которые могут оказаться в околожелточном пространстве – «блокада полиспермии на уровне желтка» (8). Проникший в яйцеклетку сперматозоид (9) продолжает активировать яйцеклетку, преодолевая действие способствующих метафазе факторов; наступает второе деление мейоза, ведущее к образованию второго полярного тельца (ПТ2) и женского пронуклеуса (10). Тем временем хроматин сперматозоида разрыхляется и распределяется в цитоплазме (11); его протамины заменяются гистонами, и образуется мужской пронуклеус. Центриоль сперматозоида организует микротрубчатые веретена, которые растягиваются в цитоплазме яйцеклетки (12), вступают в контакт с женским пронуклеусом и приближают его к мужскому (13). Наконец, происходит полная сингамия (14).
Раннее развитие эмбриона
После образования зиготы в маточной трубе начинается ее дробление, и спустя 3 дня оплодотворенная яйцеклетка перемещается в матку, где продолжает дробиться до стадии морулы и бластоцисты. В процессе транспорта и матки, и эмбрион подвергаются морфологическим и биохимическим изменениям:
• в матке создаются условия для имплантации и выживания бластоцисты под влиянием яичниковых прогестерона и эстрогенов
• эмбрион развивается таким образом, что его дальнейшее существование начинает зависеть от материнского кровообращения
В полости матки бластоциста увеличивает свои размеры и приобретает асимметричную форму. Наружный слой превращается в трофэктодерму, а внутренний – во внутреннюю клеточную массу. На поздней стадии дробления происходит уплотнение бластоцисты; в ней появляется щель, формируются плотные межклеточные контакты, начинается дифференцировка эпителия. Образующийся эпителиальный покров (трофэктодерма) изолирует развивающийся эмбрион от внешнего окружения, а направленный транспорт ионов приводит к началу секреции жидкости в полость бластоцисты и созданию в ней концентрационного градиента ионов.
Имплантация предполагает формирование уникальной связи между эмбрионом и эндометрием, необходимой для планцентации. Находясь в течение 3 суток в матке в свободном состоянии, бластоциста затем переходит в тесное соприкосновение с маточным эпителием, откуда должен поступить сигнал к началу имплантационных изменений. На преимплантационной стадии оплодотворенная яйцеклетка освобождается от прозрачной зоны, и этот необходимый этап требует стероидзависимой продукции гидролитических факторов. Свободная бластоциста на 20-21 сутки после оплодотворения фиксируется в эндометрии, устанавливая с ним тесную связь. Далее происходят трансформационные процессы клеток маточной стромы, инвазия люминального эпителия матки, пенетрация базальной пластинки, подключение к материнским кровеносным сосудам развивающегося плода, и все эти процессы синхронизируются прогестероном и эстрогенами.
